中国农业大学张力群教授、刘俊峰教授与吉林大学罗招庆教授团队的合作研究“The toxin–antitoxin complex Fic‐1–AntF functions as a deAMPylase that regulates the activity of DNA gyrase”已在 mLife 正式上线。该团队基于毕节假单胞菌（Pseudomonas bijieensis）2P24中Fic-1-AntF TA 对的研究发现，与传统观点认为的抗毒素的作用仅仅是中和同源毒素的活性不同，抗毒素 AntF 不仅能抑制毒素 Fic-1 的活性，还能与毒素协同，作为一种去单磷酸腺苷化酶（deAMPylase），逆转毒素对靶标蛋白的修饰，从而调控细菌自身的生理状态。该研究揭示了一种细菌毒素活性调控的全新范式。

毒素-抗毒素系统（Toxin-Antitoxin system, TAs）是细菌应对环境压力、调控自身命运的重要工具。毒素Fic-1（200 aa）属于 Fic（filamentation induced by cAMP）蛋白家族，该家族成员广泛分布于细菌中，常作为细胞分裂的调控开关。该研究表明，Fic-1具有单磷酸腺苷化（AMPylation）酶活性，其靶标为细菌DNA复制关键酶DNA促旋酶（DNA gyrase）的β亚基（GyrB）。Fic-1 在 GyrB 的特定酪氨酸残基（Tyr¹⁰⁹）上共价连接一个单磷酸腺苷（AMP）基团（图1），阻碍了GyrB与ATP的结合，从而抑制DNA复制，引发细菌的 SOS 应激反应，并最终导致细菌无法正常分裂，形成长丝状体（filamentation）甚至死亡。

fic-1 基因上游紧邻一个小蛋白编码基因antF，其产物 AntF（56 aa）被鉴定为该系统的抗毒素。AntF与 Fic-1 形成稳定的异源复合物，中和其细胞毒性。但这种结合并非仅仅是“封存”毒素那么简单。通过结构与生化分析显示，Fic-1-AntF 复合物本身具有去单磷酸腺苷化酶活性，能够将Fic-1之前加在GyrB 上的 AMP 基团切除，使 GyrB 恢复到未被修饰的天然状态（图1）。进一步的遗传学实验揭示，AntF 蛋白上的 Glu²⁸ 位点对于该催化功能至关重要。

图1. Fic-1-AntF TA 系统对细菌 DNA 复制的调控模式

这种“一酶双能”的现象并非细菌独有，在真核生物中同样存在。哺乳动物细胞中唯一编码的 Fic蛋白 FICD（又称HYPE），是定位于内质网的双功能酶，对分子伴侣 BiP（GRP78）进行可逆的单磷酸腺苷化修饰。未折叠蛋白反应（UPR）未激活时，FICD 对 BiP 进行单磷酸腺苷化以抑制其活性；而当内质网应激发生时，FICD 切换为去单磷酸腺苷化酶，移除 AMP 基团以恢复 BiP 的伴侣功能。人源 FICD 蛋白中Glu²³⁴位点（功能上对应于细菌 AntF的Glu²⁸）在去单磷酸腺苷化活性中也发挥着关键的催化作用。这种从细菌到人类高度保守的“双功能”调控模式，提示我们 AntF 的发现并非孤例，而是Fic家族蛋白在进化过程中形成的一种普遍性调控策略。

经典的 TA 系统中，抗毒素通过蛋白-蛋白物理结合抑制毒素，。而 Fic-1-AntF 系统则展示了另外一种可能，抗毒素AntF兼具毒素的“保镖”（通过结合抑制毒性）和毒素的“清洁工”（通过酶活性逆转毒素对底物的损伤）双重功能，既能阻止新产生的 Fic-1 去攻击 GyrB，又能将已经发生的错误修饰“擦除”，确保 DNA 复制在环境适宜时能够顺利恢复。这一发现不仅刷新了我们对毒素-抗毒素系统作用机制的理解，也为研究多亚基酶的进化提供了重要线索——抗毒素可能通过“劫持”毒素的活性位点，演化出了新的催化功能。

引用本论文：

Chen F, Guo L, Lu C, Jiang W, Luo Z-Q, Liu J, et al. The toxin–antitoxin complex Fic-1–AntF functions as a deAMPylase that regulates the activity of DNA gyrase. mLife. 2026;1–11. 

原文链接：https://doi.org/10.1002/mlf2.70085

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