铁死亡是一种多步骤调节的细胞死亡，其特征是过度的铁积累和脂质过氧化。癌细胞可以通过抗铁死亡蛋白的上调或促铁死亡蛋白的下调来获得对铁死亡的抵抗力。凋亡诱导因子线粒体相关 2（AIFM2，也称为 FSP1 或 PRG3）最近已被证明是一种内源性铁死亡抑制因子，但其机制仍不清楚。在这里展示了 AIFM2 通过一种独立于泛醇（辅酶 Q10 的还原和活性抗氧化形式）的机制阻断了erastin、索拉非尼和 RSL3 诱导的铁死亡癌细胞死亡。相比之下，质膜中转运 (ESCRT)-III 募集所需的 AIFM2 依赖性内体分选复合物通过激活调节膜出芽和裂变的膜修复机制来抵抗铁死亡。重要的是，AIFM2 依赖性 ESCRT-III 通路的遗传抑制增加了索拉非尼在异种移植肿瘤小鼠模型中的抗癌活性。这些发现为肿瘤治疗期间铁死亡抗性的机制提供了新的线索。