今年，美国食品和药品管理局（FDA）建议女性使用比男性更低剂量的安眠药。对女性来说，服用含有唑吡坦（zolpidem）的药物后，药物会更持久地存在于循环系统，需要更长的时间来新陈代谢，并更长久地导致精神敏感度的降低。FDA建议，含有唑吡坦的安眠药物在用于女性时剂量应减半。新闻媒体曾广泛报道此事，认为它新奇且有新闻价值——这主要由于药品可能需要根据性别来推荐使用剂量。这正是个性化用药的基础。个性化医疗已开始应用于药品处方，最新的应用则是在生物制品（如疫苗）领域。

1.  　女性临床试验史

为保护敏感群体避免药物和治疗的不良反应，FDA于1977年公布指导意见：可能怀孕的妇女不应成为药物试验的对象。这个指导意见被理解为女性应当被排除在大部分临床试验之外，包括疫苗试验。随着时间的推移，该指导意见导致许多临床研究中女性参与程度的不足，并使得FDA和国立健康研究院（NIH）都在1990s开始提议临床研究应当包括女性实验对象。尽管如今女性可以参与药物和疫苗的临床试验，但对结果数据依据性别进行的分析仍然是不充分的。研究者通常并没有考虑药物或疫苗的不良反应、剂量和效力是否有性别差异。然而一份于2005年对美国市售药物的分析报道称，每10种药物中，有8种是由于会给女性带来更严重的不良反应而退出市场。本文作者之一（SLK）曾发表一篇全面的综述，证明存在着一致且有力的证据，表明疫苗的反应原性和免疫原性在女性中要比在男性中更强。我们怎样才能将个人性别信息转换为个性化疫苗学？凭借对影响疫苗免疫应答的宿主因素的理解，本文作者之一（GAP）的实验室已经率先引入疫苗组学和个性化疫苗学的概念，用于预测免疫应答、剂量和不良反应；这将有助于基于宿主因素采用反向遗传技术获得新的候选疫苗。

2.　女性对疫苗的应答更强烈

许多研究一致发现，相比男性，女性会对疫苗产生更强烈的抗体免疫应答。在接种针对流感、黄热病、风疹、麻疹、腮腺炎、甲肝与乙肝、单纯胞疹、狂犬病、天花和登革热等疾病的疫苗后，女性产生的保护性抗体应答水平通常至少比男性高两倍。对接种某些疫苗后细胞介导的免疫水平进行检测发现，女性的免疫水平也比男性更高。为了说明不同性别之间这些免疫学差异的功能意义，我们可以回顾失败的HSV-2疫苗临床试验。接种一种基于重组糖蛋白D的HSV-2疫苗后，在一期或二期的临床试验中，并没有在接种者体内观察到可预防感染的全身性保护应答。根据性别来分析数据时发现，该疫苗的效力在女性中是73%而在男性中仅有11%，这表明该疫苗能够为女性提供针对生殖器疱疹相关症状的保护作用，而对男性却无此项功能。这可以理解为个体的性别会影响疫苗效力，甚至可能用于预测疫苗的保护性免疫效应。

另一方面，女性容易因为接种疫苗而发生更频繁且更严重的不良反应，包括发烧、疼痛和发炎。因为不良反应的信息通常是通过被动报告而获取的，所以我们可以假定，相比男性，女性更有可能报告不良反应。或者说，较之男性，女性的疫苗炎症反应可能更强烈，并导致更多由疫苗引起的不良生物反应。例如，女性的炭疽病疫苗接种位点的炎症反应区域的直径比男性的明显增大。

我们认为，应当更多地考虑到性别如何导致生物制品特别是疫苗引发的非预期反应的差别。对于药品，女性的不良反应率的升高可能造成这样一种现象，即对于感染性疾病，包括HIV，女性比男性更有可能改变或终止药物治疗。对于疫苗，也真的是这样吗？女性更倾向于要求改变疫苗剂量吗？副反应几率的升高，会导致女性对某些疫苗的接受程度比男性更低吗？

3.　放弃“一种规格和剂量适合所有人”的疫苗方案

21世纪的研究应当超越“一种规格适合所有人”的公共卫生规划，提倡个性化疫苗学，并认真评估会导致疫苗效力在群体水平和个体间水平发生差别的宿主因素。我们相信，个体的性别是一种重要的宿主生物学变量，与对疫苗诱导的免疫应答、不良反应、接种剂量（次数及规格）和接种方式进行的研究相关。对能在接种效果方面导致性别差异的遗传学及其它机制的理解，对促进相关科学的发展至关重要。在疫苗抗体应答过程中与性别相关的差异，在青春期之前、生殖期和生殖能力衰老后的时期都能观察到，这表明性激素并不是疫苗的体液免疫反应中介导性别差异所必需的。遗传差异可能才是病毒性疫苗的适应性免疫应答中导致性别差异的根本因素。不同性别的人对疫苗的适应性免疫应答水平有差异，但迄今为止，还没有数据确认这些差异之间的遗传学关联。迄今也没有人尝试着去评估对疫苗的更高的适应性抗体免疫应答水平，是否一定会给女性带来更强的保护作用或效力。这些知识的缺乏，对疫苗设计、剂量及其用法的最优化是一种很大的障碍。由于不断积累的研究资料已能够强有力地证明，这些性别差异与不同的疫苗抗原、剂量、免疫计划以及年龄分组有关联，所以我们已到达了一个临界点，即在制定公共卫生政策时，不能再忽视对疫苗的免疫应答存在性别差异。

当前，我们正处于美国A/H3N2流感季节的早期高峰之中，并且已有人对季节性流感疫苗的短缺表示了关注。就像2009年H1N1流行时人们普遍对流感疫苗短缺感到担忧一样，我们或许可以探讨一下，女性是否可以接受更少剂量的季节性流感疫苗，而能获得和男性同等的保护作用，并且经历更少的不良反应。基于性别的个性化疫苗接种，可能成为公共卫生的一种应对措施，有助于在世界范围内增加疫苗的接受程度、推广以及覆盖率。其它的研究机会和知识的欠缺同样很明显。疫苗佐剂可能部分基于性别而被差异化应用吗？应当特意去设计疫苗安全性的监测系统，来监测不同性别群体之间不同的安全性指标吗？针对男性和女性的接种剂量和程序，以及可能的基于性别差异的临床试验，应当有所区别吗？这些及其它类似的问题说明，当前能获取的关于与性别相关的疫苗免疫应答的信息还相当欠缺。随着我们步入21世纪的第二个十年，我们不能再忽视疫苗学中由性别导致的差异，正如我们不能忽视药物使用中存在此类差异一样。为了提高疫苗的安全性、有效性和创新性，我们希望完成更充裕的研究计划，来促进与性别相关的疫苗研究的发展。

[译自 Personalized vaccinology:One size and dose might not fit both sexes,  Vaccine 2013, 23(31)：2599-2600 翟珑山译　严家新校]