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巴斯德与狂犬病疫苗(历史回顾)

已有 9092 次阅读 2013-7-11 16:02 |个人分类:狂犬病防治|系统分类:科普集锦|关键词:巴斯德 狂犬病 疫苗 历史 回顾 灭活 事故| 历史, 回顾, 巴斯德, 狂犬, ∫呙

在有文字记载的人类历史中,对狂犬病可追溯到公元前2300年以前。当年美索不达米亚(古王国,在今伊拉克境内)的《埃什努纳(Eshnunna)法典》中就有对该疾病的相关记述。从埃及、中国、波斯、巴勒斯坦、印度获得的古代文献也有对这种疾病的描述。第一份确切的狂犬病资料源于希腊文献。荷马、德谟克里特斯和亚里士多德在他们的著作中都提到了“Lyssa”(狂犬病的希腊语)一词。公元1世纪,罗马学者奥卢斯·科尔内留斯·塞尔苏斯可能是第一个对该疾病及其易感物种的范围进行确切描述的人。中古时代,狂犬病常在西方和阿拉伯作品中被提及。公元15世纪,意大利学者法拉卡斯托罗·吉罗拉摩确定了不可治愈伤口的判定原则,即疾病通常是致命的。犹太人的古代法典《塔木德经》提到,人们不应该相信那些声称被患狂犬病的犬咬伤后还活着的人。

   大洋洲的第一位主教Cortez在美洲探险之后不久,描述了一种小动物,它们在夜里咬伤西班牙士兵的脚趾,之后,这些士兵死于一种疾病,可能就是狂犬病。另一些西班牙文献描述了吸血蝙蝠,后者至今仍是拉丁美洲传播狂犬病的重要角色。正如下文提到的,一些病毒学数据提示,在16世纪之前,新大陆一直没有陆栖动物狂犬病。

   19世纪早期,有一派学者认为狂犬病只是一种心理疾病。但是,狂犬病明显的症状和几乎100%的死亡率引起了第一批现代微生物学家的好奇心。而到19世纪末,法国科学家巴斯德便制定了有效的疫苗接种程序。人们对美国诗人埃德加·爱伦·坡的死因众说纷纭,有人认为他因狂犬病死于巴尔的摩。

1804年,德国科学家Gottfried Zinke首次在实验中证明,感染的人类唾液接种动物可以传播狂犬病。1879年,Pierre-Victor Galtier在法国里昂将狂犬病从犬传播到家兔,之后从家兔传播到家兔,然后使用狂犬病感染的物质静脉注射来免疫绵羊和山羊。但是,Galtier所做的工作被当时路易斯· 巴斯德的盛名所掩盖。大多数狂犬病研究的荣誉都归属于巴斯德,但人们也不能忽略他的合作者所作的贡献,比如Roux、Chambedand和Thuillier。由于当时60多岁的巴斯德已因中风而偏瘫,这三位研究者完成了他实验室的大部分实验操作。

1881年,巴斯德研究小组确定中枢神经系统是狂犬病病毒复制的主要部位。通过在脑膜下接种感染物质,他们将狂犬病成功传播至家兔,并使病毒在家兔宿主中传代超过100代。Roux注意到,将感染家兔的脊髓悬吊于干燥空气中,其病毒毒力快速下降,并在15天的时间内完全减毒。根据这次观察的结果,巴斯德制定出一种切实可行的接种方法。巴斯德使用感染脊髓碎片的系列悬液为犬作皮下注射,首先使用干燥足够长时间、完全无毒的脊髓,随后使用干燥程度略减的脊髓。免疫完成后,在大脑内注射强毒病毒时,这些犬对狂犬病产生了抵抗力。

   这种方法使50只犬获得了保护。虽然实验表明,对被“疯”犬咬伤的犬进行免疫接种使其抵抗狂犬病并非总能成功,但是,进行了多次失败和未公布的人体免疫接种后,巴斯德在1885年7月6日尝试治疗人类患者Joseph Meister并获得成功。Meister于60小时之前被一只疯犬咬伤了14处,巴斯德使用从狂犬病家兔获得的脊髓悬液对Meister进行皮下注射免疫。免疫注射前,狂犬病家兔脊髓悬液已经在氢氧化钾溶液中保存了15天。此后巴斯德又使用毒力渐次增强的脊髓悬液对Meister连续进行了12次接种,即在10天时间内共接种13次。这个男孩不仅抵抗了最初动物来源的狂犬病病毒,还能对抗最后5剂疫苗中所包含的大剂量高毒力病毒。

   巴斯德的治疗方法引起了医学界同行的巨大兴趣,虽然有些争论,但该方法还是很快被接受。法国巴斯德研究所建立于1888年,但仅仅10年时间,世界各地便都有了巴斯德研究所,提供针对狂犬病的免疫接种。

然而批评也随之而来。偶然的失败使人们产生了对疫苗安全性的疑问,尤其是有毒力的物质也在疫苗接种程序的后期被接种到患者体内。而且,当时没有对照研究能够证实该方法的有效性。多年后,1960年,巴西Fortaleza地区发生了一起惨痛的意外,18名儿童在接种灭活不彻底的狂犬病疫苗后因狂犬病而死亡。这起事故表明,如果疫苗生产过程中未采用适当的灭活步骤,用于疫苗生产的所谓固有病毒株也可能是致命的。

现代人用灭活狂犬病疫苗的生产有严格的检定程序。例如在中国,除了疫苗生产厂家的检定外,国家对狂犬病疫苗执行“批批检”制度,即对厂家生产的每批疫苗,都必须由国家授权的检定部门进行全面检定。每批疫苗只有在经权威检定部门检定合格并签发了合格证书后,才能上市销售。

半个世纪以来,全球狂犬病疫苗的累计产量数以亿剂,再未出现过因狂犬病疫苗灭活不彻底而引发的事故。


参考文献:Charles E. Rupprecht  & Stanley A. Plotkin:  Rabies vaccines,  

         in:  Vaccines,  Elsevier, 2012.




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