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《狂犬病疫苗》讲稿 15:发展中的新型狂犬病疫苗

已有 6923 次阅读 2013-7-11 08:52 |个人分类:狂犬病防治|系统分类:科普集锦|关键词:狂犬病 疫苗 讲稿 细胞培养| 细胞培养, 讲稿, 狂犬, ∫呙

44.15 发展中的新型狂犬病疫苗

狂犬病疫苗共分四代,目前全球广泛使用的狂犬病疫苗主要属第三代,若干新开发的疫苗属于第四代Charles et al.,2013)

第一代狂犬病疫苗是神经组织疫苗(NTV),是100多年前法国巴斯德最早开发的疫苗。按今天的标准,此类疫苗副作用大、效果差,但制造简便、成本很低。WHO早已建议禁止使用此类疫苗;中国早在30多年前已停用,目前全球仅在极个别极端贫困地区仍在使用。

第二代狂犬病疫苗是禽胚疫苗,如鸭胚疫苗(DEV)和纯化鸭胚疫苗(PDEV)。

第三代狂犬病疫苗是细胞培养疫苗(CCV),如人二倍体细胞疫苗(HDCV)、纯化VERO细胞狂犬病疫苗(PVRV)、纯化鸡胚细胞培养疫苗(PCECV)。

第四代狂犬病疫苗包括若干新开发的疫苗:

痘苗病毒和金丝雀痘病毒载体可表达狂犬病G蛋白,对这两种痘苗重组病毒已经进行了人体实验。使用这两种载体间隔1个月进行2次注射可以提高RVNA的水平,但是其RVNA水平低于以相同间隔注射HDCV产生的RVNA水平。第3剂载体注射可以产生显著的加强效果,对那些之前接受过载体或接受过HDCV的人群均有效。已经构建的其他载体包括痘病毒、人类和黑猩猩腺病毒以及非致病性弹状病毒等。

反向遗传学的出现使通过删除M或者P基因序列来构建高减毒株成为可能,同时也可以通过G蛋白基因突变来达到同样的目的。大部分研究中,减毒疫苗即使直接注射到无免疫功能的小鼠脑内也不会致病(解庭波,2010)。新生小鼠脑内注射则观察到死亡现象。减毒活疫苗与灭活的野毒株疫苗相比免疫原性更强,单剂量注射后体内抗体就可以达到保护水平。一些重组病毒在暴露后接种仍然有效,细致的研究表明这与成功诱导固有和适应性免疫应答并同时增加了血脑屏障的通透性有关。由于上述作用,更多的抗体和淋巴细胞可以进入已受感染的中枢神经系统。经过缺失突变后的病毒是复制缺陷型,一般不会造成安全问题,而G基因突变型病毒仍然具有复制能力,可能构成安全问题。按成本/效益的观点,减毒活疫苗的缺点之一是生长慢,从而影响产量和最终成本。

 人们构建了含有狂犬病毒G糖蛋白基因的互补DNA的质粒疫苗。疫苗对野型病毒攻击的保护作用已经在小鼠、狗、猫和猴子中得到证实。最近的一项研究中,单次注射100 μg表达狂犬病G蛋白的DNA可以在一年后仍旧保护受病毒攻击的犬。单次肌内注射后1年,DNA免疫接种的猴子也可以受到保护。

以上所有实验疫苗均可以保护小鼠免受狂犬病毒攻击,但是除了金丝雀痘病毒重组狂犬病疫苗,其他疫苗均尚未在人类中进行实验。

应用反向遗传学的基因工程除了可以构建减毒狂犬病毒株,构建针对特定物种的狂犬病疫苗,还可能将其用作外源基因的载体。由于狂犬病毒对CNS有特殊的亲和作用,有可能用于向CNS递送特殊的功能性或治疗性基因。

另有两种技术可能用于廉价狂犬病疫苗的生产,即G蛋白在转基因植物中的表达和基因重组植物病毒的增殖,这两种技术生产的疫苗都可以口服应用。转基因植物也可能是生产注射用狂犬病抗原的良好基质。然而,植物中的抗原浓度可能不足以产生保护作用以及提供对狂犬病的长期免疫作用(Modelska A  et al.,1998





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