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《狂犬病疫苗》讲稿 14:疫苗的不良反应和禁忌证

已有 19719 次阅读 2013-7-9 10:03 |个人分类:狂犬病防治|系统分类:科普集锦|关键词:狂犬病 疫苗 讲稿 第“四”代 | 讲稿, 狂犬, ∫呙, 第“四”代

44.14  疫苗的不良反应和禁忌证

早先使用的神经组织疫苗(NTV)经常引起较严重的不良反应,而且免疫原性弱于细胞培养生产的狂犬病疫苗(CCRV)。因此,WHO不推荐生产和使用NTV。国内自1980年代以后已全面用CCRV取代了NTV。

一般而言,CCRV是安全的疫苗,且接种者耐受良好。CCRV的开发和广泛使用极大地提高了狂犬病暴露前和暴露后预防的安全性和有效性。

临床试验曾记录到接种CCRV后产生的局部和全身反应。这些研究通常报告在35%—45%的受试者中在注射部位发生局部反应。常见的轻微的全身反应通常发生在10%—15%的受试者中。严重的不良事件主要是过敏或神经症状,较罕见(Charles,2013)

如果使用一种CCRV引起了明显的副反应,可以换用另一种CCRV而不会有危险。

对于暴露前预防,对疫苗中任何成分的严重反应史应视为接种同种疫苗的禁忌证,应当使用其他CCRV来完成暴露前预防。

因为狂犬病是一种致命性疾病,所以对高危暴露者进行PEP没有禁忌症。对各种可能的严重过敏反应,要进行主动的预防并作好各种应急准备。

44.14.1 普通群体的不良反应(Ashwathnarayanaet al.,2009)

① 一般性不良反应

相关研究通常报告在35%—45%的受试者中在注射部位发生局部反应,注射部位可出现一过性的红斑、疼痛、肿胀(采用皮内接种通常较采用肌内接种更严重)。常见的轻微的全身反应通常发生在10%—15%的受试者中,包括一过性发热、头痛、头晕、肌痛、全身乏力、荨麻疹、皮疹和胃肠道症状。

曾大规模测试人二倍体细胞疫苗(HDCV)对美国兽医学生接种后的安全性和免疫原性,超过1,770名志愿者中观察到的不良反应发生率如下:明显的手臂酸痛,15%至25%;头痛,5%8%;抑郁、恶心,或两者兼而有之,2%至5%;过敏性水肿,0.1%。

在另一项对暴露后接种者的研究中,21%有局部反应,3.6%有发烧,7%有头痛,5%有恶心。 最常见的局部反应是红斑、疼痛和硬结。这些结果已被更近期的研究证实。当 HDCV接种给儿童时,他们的心理问题可能比成人少,所以对副作用的主诉较少。

对290名医护工作者给予纯化鸡胚细胞培养疫苗(PCECV)接种后的一项观察研究还显示,53%有全身反应,包括疲劳感、全身乏力、头痛、寒战、发热,有5%的受试者终止疫苗接种。然而,该项研究未设对照组。

美国疫苗不良事件报告系统(VAERS)被动收集同一疫苗的数据。头痛是报告的最突出的症状。神经性反应似乎与疫苗无关,报告的其他反应通常是不严重的。

一项研究将鸭胚疫苗(PDEV)与VERO细胞疫苗(PVRV)及PCECV进行了比较,副反应无明显差异。

PCECV在泰国儿童中与日本脑炎疫苗同时接种也显示是安全的。

  过敏反应

HDCV在美国获得批准并广泛使用后,开始出现过敏反应的报告,主要出现在进行加强注射之后(Fishbein etal,1993)

接种者副反应的总发生率是11/10,000 (0.11%),但在加强接种后,发生率上升到6%。10%的报告病例发生1型(IgE)过敏性反应,全部发生在初次系列接种的过程中(1万次接种中发生1例),但在加强接种后2至21天发生的大多数是3型超敏反应(IgG-IgM)。这些反应被归因于人白蛋白的抗原性,因为在疫苗生产过程中在使用β-丙内酯灭活病毒时,添加了人白蛋白作为稳定剂,这增加了白蛋白形成免疫复合物的能力。

幸运的是,呼吸道症状通常很轻微,从未发生死亡病例。抗组胺剂、肾上腺素,以及偶尔应用的类固醇药物都可成功地处治这些反应,症状通常都在23天内缓解。  

较新的疫苗在生产过程中,使用了额外的纯化步骤以去除人白蛋白。用这些疫苗进行加强接种后极少发生全身反应。

 据报道,美国疫苗不良事件报告系统(VAERS)收集到20例接种PCECV后可能与疫苗相关的过敏反应报告。  

 有严重过敏史的个体更容易对狂犬病疫苗产生过敏反应。这些个体进行免疫接种时,应预防性使用抗组胺药物,并准备肾上腺素。如果在按程序接种多剂疫苗的中途发生过敏反应,则在后续接种时应向患者提供不同组织来源的替代疫苗,例如,如果对HDCV有过敏反应,则提供PVRV或PCECV(纯化鸡胚细胞培养疫苗)。注射过程中,如果NTV在过敏接种者引起中枢神经系统的症状,则应采用相似的策略,即立即中断应用NTV,然后使用非大脑组织制造的疫苗完成免疫注射。

 然而,只有发生预先用药不能控制的非常严重的反应时,才需要考虑中断狂犬病疫苗的免疫接种。使用类固醇治疗可能控制过敏,但也可能抑制RVNA应答。相应地,如果使用了类固醇,则应在最后一剂疫苗注射后测定RVNA滴度。因其他疾病而接受免疫抑制治疗的患者也应在免疫后检测RVNA水平,以证实对疫苗产生了充分的抗体应答。如果滴度不足,则应注射加强疫苗。

③ 神经系统反应

 在数以百万计的HDCV接种者中,共报告了5例发生CNS疾病,包括短暂时性神经麻痹性疾病吉兰-巴雷综合征。这个发生率太低,可能与接种疫苗无因果关系,因这些疾病的基础发生率就是每年每10万人1例。

在泰国,从原来使用NTV改为使用CCRV后,导致神经系统并发症的发病率从155人中一例下降到5万人中少于1例。在同一时期,在未使用RIG的情况下,疫苗接种的失败率从1/2,000下降到1/25,000。

44.14.2 狂犬病疫苗无禁忌证

狂犬病是病死率最高的传染病,但感染狂犬病毒后迅速接受WHO推荐的PEP方案后极少发生死亡,这证明CCRV是世界上免疫保护效果最好的疫苗之一。现代人用狂犬病疫苗是灭活疫苗,副作用轻微,因此该疫苗无禁忌证。下面举例分析几种特殊群体对该疫苗的免疫反应和注意事项。

  免疫功能低下者

狂犬病疫苗几乎在所有人群中均具有很高的免疫原性,但CD4+细胞计数极低的人群可能例外(Deshpande et al., 2001)

在一项研究中,研究者选择了人免疫缺陷病毒(HIV)感染的成年人群进行CCRV的免疫反应调查,在CD4+ 细胞计数低于400的有症状的HIV感染病人中,在接受了PEP方案,即于0、3、7、14和30天肌肉注射5剂疫苗后,只有57%的病人产生了高于0.5IU/mL的RVNA。

另一项研究中,10名CD4+ 细胞计数在25-472之间的HIV感染成年病人接受了一项多点皮内接种PEP方案,他们于0、3和7天各皮内接种了4剂CCRV,28和90天各皮内接种2剂CCRV(“4-4-4-0-2-2”)。该项研究报告指出,10名受试者的免疫反应均低于预期;其中2名病人的RVNA滴度在第14天还没有超过0.5 IU/mL;一名病人在第30天还没有超过0.5 IU/mL。

在另一项研究中,研究者们对13名HIV感染、CD4+ 细胞计数低于正常值的儿童采用3剂肌肉注射CCRV的PrEP方案,然后检测其免疫反应,并与9名未感染儿童的免疫反应进行对比。在该项研究中,与对照组相比,CD4+细胞计数低于正常值15% 的儿童的RVNA滴度明显偏低,13名HIV感染儿童中的四名未产生可以检测到的RVNA。

在近期的一项研究中,研究者们对进行过高活性抗逆转录病毒治疗(HAART)的HIV感染受试者进行CCRV接种,并检测免疫反应,结果显示,在这些HIV感染时间较长的病人血清中的IgG和IgM滴度比正常值偏低。然而,该项研究也显示,这些接受过HAART的病人中的63%在疫苗初次接种五年后仍有可检测到的抗体滴度。

另一项研究评估了免疫抑制病人中一种更加有效的接种程序。受试者包括两组HIV阳性病人,一组的CD4+细胞计数低于200,另一组的高于200。每名受试者接受一种改良的8位点复合皮内接种PEP方案,该方案包括于0、3、7、14和30天时各8点皮内注射CCRV。所有受试者均有抗体滴度高于0.5 IU/mL的反应。也有报道显示,所有接受实体器官移植后进行免疫抑制治疗的儿童,在暴露于狂犬病毒后接受PEP方案,均有成功的免疫反应。

 免疫功能低下者(包括HIV/AIDS患者)如发生II级和III级暴露,应全程肌内接种5剂次CCRV,同时进行综合性伤口处理和局部浸润注射人狂犬病免疫球蛋白。

如条件允许,在接种后2~4周时应检测RVNA反应,以评估是否需要进行额外的疫苗接种。

② 服用疟疾治疗药物氯喹的病人

此类病人经皮内(ID)途径接种狂犬病疫苗时,产生的抗体滴度较低。因此,此类病人应采用肌肉内(IM)途径接种疫苗。

③ 婴幼儿和老年人

据研究报告,在无特别的免疫抑制的状况下,婴幼儿和老年人对狂犬病疫苗的免疫反应是足够的。

已出版的一份报告,综合了对不同年龄受试者的免疫反应进行检测的两项研究,结果都表明老年个体在接种疫苗后RVNA水平偏低。在该报告述及的一项研究中,年龄从11岁至25岁的260名受试者的PEP处置包括接种6针疫苗,并将他们与接受同样处置的50岁以上的人进行比较。在这项研究中,有52%以上的50岁以上成年人与年轻人相比RVNA滴度显著降低。

另一项研究涉及875名病人,年龄从 2岁至74岁,分别接受PEP或PrEP,分别按年龄和性别进行分组比较,结果所产生的RVNA没有显着差异。

在确认为营养不良1级到4级之间的儿童中,针对狂犬病PEP产生的免疫反应也是足夠的。
④ 孕妇

狂犬病PEP对孕妇不是禁忌,在该群体中具有免疫原性、高度有效而且安全。狂犬病PEP在应用于孕妇时不应有顾忌,因为它是一种拯救生命的疫苗。对202例泰国妊娠妇女进行的随访表明,接种狂犬病疫苗并没有增加并发症和畸形胎儿的发生率。对新生儿进行免疫接种似乎没有必要,但凡进行了免疫接种的都获得成功(Abazeed etal., 2007)

尚无报告表明孕妇由于采用包括CCRV接种在内的PEP而有引起流产或对胎儿产生其他伤害的风险。




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