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《狂犬病疫苗》讲稿 13:疫苗的有效性和持久性

已有 23333 次阅读 2013-7-8 09:37 |个人分类:狂犬病防治|系统分类:科普集锦|关键词:狂犬病 疫苗 讲稿, 接种 禁忌证| 狂犬病 疫苗 讲稿,  接种 禁忌证

   

44.13 疫苗的有效性和持久性

44.13.1 PEP的有效性

细胞培养狂犬病疫苗(CCRV)的开发和广泛使用极大地提高了PEP的安全性和有效性。失败的狂犬病PEP仅发生在发展中国家的个别病人中,但是此类案例的大多数据报告都在某种程度上违背了WHO推荐的PEP治疗方案(Charles et al.,2013)

总的来说,与PEP失败有关的原因包括:推迟寻求治疗;未进行或未适当进行首次伤口处理;未进行或未适当进行免疫球蛋白(RIG)接种;未浸润式注射RIG就缝合伤口;或狂犬病疫苗质量差。

真正意义上的PEP失败(病人尽管及时接受正确的PEP仍然死亡)与全球每年数百万剂量的CCV接种相比,发生率非常低。

曾报道有潜伏期短到不足一周的病人,这类病人都有严重的头部创伤,例如病人臂丛神经连续被狗咬伤。

一篇论文报告,作者检查了来自全球的15位狂犬病病人的病历,认为其中有7位病人及时接受了正确的PEP仍死于狂犬病。该论文分析了这些案例失败的潜在原因,包括可能有一些小的不易察觉的伤口被忽视(未在所有伤口附近注射RIG),也许一个或更多的病人处在潜在的免疫抑制状态,用于治疗这些病人的疫苗效力低,或者治疗方案被误传。该论文强调,即使是使用了CCRV和RIG,如果未严格遵循WHO推荐的PEP治疗方案,在极少数情况下仍可能失败。

44.13.2 CCRV效力的直接和间接证据(Briggs. 2011)

采用正确的CCRV接种程序,可对几乎所有的健康受种者诱导出足够高的RVNA滴度(≥0.5 IU/ml)。暴露前体内中和抗体滴度达到这一水平者无一例发生狂犬病(WHO,2005)。

在暴露于狂犬病毒后,如能立即接种疫苗并正确处理伤口,且同时注射狂犬病RIG,几乎可100% 地预防狂犬病发生,即便是在高危暴露的情况下也是如此。

如果PEP过迟或未能正确完成,就有可能导致死亡,尤其当咬伤部位神经密布,如头、颈部,或多处受伤时。但如在接种完疫苗后能检测到抗体时还未发病,则以后再不会发病。

一些作者为CCRV(必要时与RIG联合使用)的疗效提供了直接证据

Bahmanyar M 等人 (1976)报道,47名被患狂犬病的狗或狼咬过的患者在注射了HDCV后,没有患狂犬病。

在泰国,QuiambaoBP 等人(2005) 在对皮内注射了PCECV的113名三级暴露者进行了一年的随访,没有观察到狂犬病病例。

Chutivongse S 等人 (1988)报道,在进行了肌肉或皮内接种PVRV的566名被证实与患有狂犬病的动物有过接触的泰国孩子中,没有发现狂犬病病例。

同样,在中国有171名严重的狂犬病暴露患者在暴露后接种了PVRV,他们在六个月后仍存活。很多其他领域的研究也被用来对皮内或肌肉接种PVRV在狂犬病毒PEP中的临床效果进行评估。在各自的随访期间没有发现狂犬病病例。

大量的血清学研究为CCRV(必要时同时使用RIG)的疗效提供了间接证据

迄今为止,在中和抗体浓度达到或高于0.5IU/mL的个体中,从未报告过狂犬病病例。健康个体在完成了WHO推荐的免疫接种程序后,抗体滴度高于这个最低值的实际上达到了100WHO2005)。

Morris J 等人 (2006) 回顾了10项关于这种疫苗的前瞻性队列研究发现:初次免疫接种(i.m. 3)一年后,87.9%-100%接种者的狂犬病毒抗体水平达到或超过0.5 IU/ mL

Ranney M 等人 (2006) 证明,38名旅行者在过去的1-5年里曾接受暴露前预防(HDCV PVRV),其中37例显示中和抗体滴度达到或超过0.5 IU/ mL。疫苗的类型、注射方法、疫苗用量和疫苗接种后的时间长短都不影响狂犬病毒抗体的滴度。

Sehgal S 等人 (1995) 综述了十年来肌肉注射PCECV后的免疫反应,包括对照试验,临床试验以及暴露前和暴露后的预防。所有1375例接种者都产生了让人满意的抗体反应。

与此类似,BriggsDJ 等人(2000)比较了211II级或III级暴露个体皮内和肌肉注射PCECV和PVRV的免疫反应。接种疫苗后产生的抗体浓度与注射途径无关。14天以后,59 名皮内接种PCECV的患者体内抗体平均滴度与接种了PVRV的患者体内抗体平均滴度相当。        

Suntharasamai P等人(1994)在133名接受了PEP的个体中发现,皮内注射PCECV有良好的免疫原性,不论是否伴随有人狂犬病RIG注射;同时注意到人狂犬病RIG没有显著抑制免疫反应。

44.13.3 判断狂犬病疫苗效力的简单实用的标准

狂犬病的防治是一个在医学上早已基本解决的问题,狂犬病在全球所有发达国家和部分发展中国家都已得到有效控制,每年狂犬病的死亡人数多年保持为0或接近于0。狂犬病100%可预防:无论是多么严重的暴露,只要按WHO认定的方案进行处治,可100%避免发病。

实际上疫苗接种失败多数都出现在第一针开始后的20天之内,主要是头面部被严重咬伤的患者。如果过了这个时间还未发病,以后再发病的可能性几乎不存在。

总之,对狂犬病的风险可采用一个简单实用的判断标准只要在发病前全程接种完了疫苗,产生了抗体,体内(包括CNS内)就不可能再有狂犬病毒“潜伏”,就不会再发病。检索国内外的相关文献资料,未发现与此标准相违背的病例。 

44.13.4  狂犬病疫苗的免疫持久性

接种CCRV后,免疫记忆的发展是针对狂犬病在人体建立长期、持久免疫的关键。RVNA检测是确认狂犬病的暴露前预防(PrEP)或PEP后免疫反应的最简便方法。关于病人初次接受疫苗接种(PrEP或PEP)的剂量数与循环系统中RVNA长期维持之间的关系,已进行了多项临床试验和回顾性研究(Briggs, 2011

在一项回顾性研究中,用Kaplan - Meier生存分析来评估875名病人初次接受人二倍体细胞疫苗(HDCV)后抗体长期持续的情况,病人分别经肌肉途径(IM)或经皮内途径(ID)进行3剂PrEP系列接种,或5剂(IM )PEP系列接种。据该项研究报告,在某个病人接受的疫苗剂量和首次疫苗接种后可检测到RVNA的持续时间之间,没有显著性差异。在这项研究中,在初次疫苗系列接种后,未进行过疫苗加强接种,在初次接种后长达9年的时间里,在不同时间间隔从病人获取血液样本进行测试。与那些经ID途径接种疫苗的病人相比,循环系统中可检测到的RVNA在那些经IM途径接种疫苗的病人中持续的时间较长,约80%经IM途径接种疫苗的病人在初次疫苗接种9年后依然可检出RVNA滴度。

对体液免疫反应持续时间的评估,在2至14年以前已经进行过初次PrEP或PEP系列接种的18名病人中进行,他们曾使用HDCV或纯化鸡胚细胞疫苗(PCECV)。在该项研究中,病人在接受初次系列接种和随后获取血液样品以测定RVNA期间,未进行过加强免疫接种。结果所有病人均有可检出的RVNA滴度,其中最早进行的初次疫苗接种是在14年以前。

在另一项研究中,对58个病人的RVNA水平进行评估。他们在超过5年以前进行PEP,使用的疫苗有HDCV、纯化Vero细胞狂犬病疫苗(PVRV)、鸭胚细胞纯化疫苗(PDEV)或PCECV,采用埃森IM方案或泰国红十字会的ID方案。所有病人都在采集的血液样本中检测到RVNA。

在更近期的一项研究中,检查了118个病人在加强免疫后抗体的持续时间和效果,病人的年龄在16岁至78岁之间,在5至21年前曾接种过HDCV或PVRV,所有病人在进行疫苗加强接种前都有可检测到的抗体滴度。

已发表的资料表明,病人即使只进行了PrEP或PEP的初次系列预防接种,而未在初次接种一年后额外进行加强免疫接种,其循环系统中的RVNA持续的时间也相当长;对于那些接受了PrEP初次系列疫苗接种,并在一年后进行了加强免疫接种的病人,有很多研究报告证明他们体内已经获得了更长期的持续的RVNA。

在一项研究中,312名受试者随访10年,他们都曾接受HDCV或PVRV的2剂或3剂PrEP疫苗接种,并在1年后进行了一个剂量的加强接种。结果表明,在所有接受3剂PrEP疫苗接种,并在1年后进行了一个剂量的加强接种的研究对象中,大约96%在接受初始系列接种10年后仍然有可检测到的RVNA。

另一项研究包括72名越南儿童,其中一半的儿童接受了结合白喉疫苗、破伤风疫苗、全细胞百日咳疫苗、灭活脊髓灰质炎疫苗 (DTP-IPV) 3剂系列接种,附加3剂狂犬病疫苗PVRV,分别在2月齡、4月齡和1岁时接种;另一半儿童只接种DTP-IPV。本研究结果表明,狂犬病疫苗对白喉和小儿麻痹症的长期抗体水平没有影响,而大部分儿童在随后整个5年的随访研究中具有可检测到的RVNA滴度。

44.13.5 疫苗加强接种后的回忆反应

442为为预防性接种3针狂犬病疫苗,然后在1年(12个月)后加强接种1-2针,所引发的中和抗体滴度变化示意图(Charles,2013)


 442 疫苗基础免疫和加强接种后的中和抗体滴度变化示意图

说明:1. 图中上面的一条折线代表采用肌肉接种方式后的抗体检测结果;下面的一条折线代表采用皮内接种方式后的抗体检测结果。

2. 图中上面一条虚线(*)代表WHO定义的最小适宜滴度;下面一条虚线(+)代表美国CDC定义的最小适宜滴度。

 

从图44-2中可见:肌肉接种3针(或5针)疫苗后,1个月内抗体滴度高峰值平均可达10 IU/ml。以后半年内先快速下降,随后缓慢下降,到第12个月时平均滴度仍大于1 IU/ml。此时加强1-2针后,平均抗体滴度几乎是立即可超过20 IU/ml。有一项研究证明,加强后7天,100%的受试者显示抗体水平升高5倍。

所以凡过去接种过3针(或以上)疫苗的人,再次暴露后加强接种时1-2针即可。而且凡以前接种过3针(或以上)疫苗者,以后永远没必要再接种狂犬病免疫球蛋白。有数据证明,超过20年前曾接种过疫苗者,再次加强的效果仍然非常好。

从图中可见,接种3针狂犬病疫苗后,半年内抗体滴度都远远高于最小适宜滴度,通常没必要检测抗体加强接种后,有效保护期至少在3年以上。

 

对于有感染狂犬病风险的人,有两个理由支持对他们进行暴露前免疫接种(PrEP),如果这些人后来暴露于狂犬病(WHO,2013):

① 在进行完整的PEP时,1-2剂疫苗的加强接种就能迅速引发回忆性应答反应,从而可减少疫苗剂量和就医次数;

② 不需要再接种狂犬病免疫球蛋白。

有免疫接种史个人的PEP接种方案(2针方案):

对于先前应用细胞培养疫苗进行过全程暴露前或PEP的个人,无论过了多久,再次暴露后,只需在仔细进行伤口清洗和消毒后,分别于第0天和第3天给予肌肉(或皮内)各注射一剂疫苗就足夠了。

所有进行加强接种的病例都不需注射狂犬病免疫球蛋白。

加强针剂可以肌内注射也可以在降低剂量的情况下皮内注射。一种新的仅在第0天给予4针皮内注射的方案证实有效且最近已被WHO批准采用。

已发表的一些临床试验提供的数据确认,一个以前接种过疫苗的人会对1剂或多剂狂犬病疫苗的加强接种迅速产生反应,即使最初的PrEP或PEP系列接种是在几年前进行的;不管初始疫苗接种是通过IM还是ID途径;也不依赖于以前接种过疫苗的人是否还有可检测到的RVNA。

一项为期3年的研究包括194名对象,他们初次通过IM或ID途径分别接种1、2或3剂HDCV疫苗,在6至24个月后,经IM或ID途径接受1剂HDCV加强接种,据报道,其中最高滴度和持续时间最长的抗体是来自接受了3剂疫苗的系列初始接种的对象(经ID或IM途径)。在这项研究中,所有的受试者,无论他们是否曾经ID或IM途径接种额外的1剂疫苗,在6、12或24个月以后进行加强接种时都有回忆性反应。

在另一项研究中,57名病人进行了PEP疫苗接种:或者按埃森的IM方案接种5剂,或者按泰国红十字会ID接种方案。对他们的免疫反应进行了评估,目的是研究他们在随后接受加强免疫接种后的回忆反应。在这项研究中,病人5-10年前曾接种HDCV、PCECV、PVRV或PDEV,对这些病人在经ID途径接种2剂PDEV后的抗体滴度进行了检测。所有病人在进行加强接种后都产生回忆反应,并且在那些5-10年前曾接受疫苗接种的病人与那些超过10年前接受疫苗接种的病人之间,此时抗体水平没有显着性差异。

44.13.6疫苗定期加强接种的适用对象

无论是出于暴露前或PEP的目的,已接受狂犬病疫苗全程基础免疫者都没有必要定期接种加强剂次。

定期注射加强剂次仅推荐用于那些因职业原因而有持续、频繁或较高的风险暴露于狂犬病者(如某些实验室工作人员和兽医),以此作为一项额外的预防措施(CDC,2008)。

 所有在诊断或研究实验室工作或从事疫苗生产而接触活狂犬病毒的人,因工作场所病毒持续存在而且浓度较高,有感染大剂量病毒的持续风险,都应该定期(每隔6 ~ 24个月,具体视风险评估结果而定)检测抗体水平,以避免不必要的加强接种。仅当狂犬病中和抗体滴度低于 0.5 IU/ml时,才推荐接种加强剂次。

44.13.7 定期进行加强接种的时机和方案

一旦临床症状出现,狂犬病几乎是100%致命的。基于这样的事实,加之直到最近仍没有长期免疫学研究资料可供借鉴,关于上述需要定期加强接种的适用对象在初次接种后何时应当进行常规加强剂量接种的建议各不相同,从1年至5年都有。然而,一些最近发表的临床试验表明,已接受3剂至 5剂狂犬病CCV初次系列接种者,会有长达数十年的持久免疫。这些已发表的数据表明,在长达21年前曾接受初次系列免疫接种的个人在加强接种后,将引发出良好的免疫回忆反应。

如前所述,曾接种CCRV的个体将对加强疫苗接种产生明显反应,无论在加强接种时此人体内是否有可检测到的抗体。最近有一个相关的生存案例,该病人在不知情的情况下进行了肝移植手术,而该肝脏的提供者后来被确诊为狂犬病病人,该案例可以证明狂犬病疫苗效力的持久性。该接受已感染肝脏移植的病人存活下来,而接受同一个已受感染的提供者的两个肾脏和胰腺移植的人,都在移植手术进行后3周内死于狂犬病所致脑炎。进一步调查显示,该肝移植的接受者在童年时曾接种过狂犬病疫苗。

 接触活狂犬病毒的从事相关研究或疫苗生产的人员,仅当狂犬病中和抗体滴度低于 0.5 IU/ml时,才推荐接种加强剂次。实际上他们多数是在首次预防性接种3针疫苗后,1年后加强1针,以后每3-5年需要加强一针。




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1 张松

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