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《狂犬病疫苗》讲稿12:免疫球蛋白的应用(被动免疫)

已有 15304 次阅读 2013-6-28 11:15 |个人分类:狂犬病防治|系统分类:科普集锦|关键词:狂犬病 疫苗 讲稿 被动免疫 免疫球蛋白 RIG | 讲稿, 免疫球蛋白, 狂犬, ∫呙, 被动免疫

44.12.1 狂犬病免疫球蛋白(RIG)的适用对象

WHO建议,对于狂犬病毒的III级暴露,即一处或多处皮肤的穿透性(出血性)咬伤或抓伤,或被可疑的疯动物的唾液污染粘膜,不仅应立即接种疫苗进行主动免疫, 而且应同时在伤口周围浸润注射RIG进行被动免疫,以获得快速的保护作用。

头部、手部等神经密集分布的部位被咬伤,以及伤口较深或较多的病人最易被感染,最需要注射RIG。虽然单独接种疫苗能够挽救大部分病人,但某些病人仍需要立即接受被动免疫才能够生还(Both  et al.,2012

最近对HIV/AIDS病人的研究还表明,一些CD4细胞数量很低的病人疫苗免疫后中和抗体产生很慢或不产生。因此WHO狂犬病专家委员会建议,对免疫力低下的病人即使是II级暴露也应联合应用RIG (Thisyakorn  et al.,2000)

RIG终生只能使用一次。再次暴露后只需加强接种疫苗1-2针,而不再需要接种RIG。

44.12.2 RIG的作用

RIG是一种被动免疫制剂,主要含RVNA。它无需机体应答,就能够立即以中和方式直接杀灭进入体内的狂犬病毒。因此,立即在被疯动物咬伤的伤口周围注射RIG将提升针对狂犬病的保护水平。

RIG的作用就是在疫苗通常能够诱导机体主动产生必要数量的抗体(7天)之前,在患者的暴露部位立即提供被动保护。由于狂犬病是死亡率100%的高度致死性疾病,所以所有属于WHO定义为III类的暴露病人,都应在穿透皮肤的伤口内或粘膜上使用RIG。

但RIG的作用维持的时间不长,经过较短的半衰期就会降解或被机体清除,即RIG具有作用快速但短暂的特点。而疫苗产生作用虽然需要一定时间,但它诱生的抗体一旦开始产生,就能在较长时间内持续产生,并维持较长的时间,即具有持续性。所以狂犬病完整的PEP措施,包括结合使用疫苗和RIG;这二者协同作用,才能提供全程的保护作用。

图44-1显示RIG的作用原理。WHO确认的抗狂犬病血清阳转标准为0.5 IU/ml,即血清中抗RV的抗体滴度达到0.5 IU/ml才说明具有足够的保护力。单纯注射疫苗通常至少要到7天以后才能获得足够的保护力,RIG的作用就是填补第0 ~7天这个时间段保护力的空白,在这段时间即时提供保护作用(俞永新,2009)。 



  图44-1 狂犬病免疫球蛋白(RIG)的作用原理 

注:图示为CCRV暴露后免疫程序的第 0,3,7,14,28天及>28天RV抗体滴度的变化。在疫苗能够产生必要数量的抗体(7天)之前,RIG可立即提供被动保护。

44.12.3 目前常用的两种RIG:HRIG和ERIG

应优先选用人狂犬病免疫球蛋白(HRIG)。HRIG是经过严格筛选供体和清除病毒污染(包括人免疫缺陷病毒和肝炎病毒)等处理后纯化而制成的,基本上不会引发严重副反应。但由于HRIG价格昂贵、供应不足,并不是所有需要的病人都能得到这种能够挽救生命的产品。

马狂犬病免疫球蛋白(ERIG )或其F(ab′)2片段产品在人体内的清除速度较快,但较易获得,且价格较低。大多数按新工艺生产的ERIG制剂效价高、纯度高、安全,但它们对人体而言属于异源蛋白,仍有可能引起包括过敏性反应在内的严重副反应(发生率为1/45,000);只有经过训练并有相应设备能处理此类副反应的医务人员,才能使用ERIG。

 HRIG和ERIG的优缺点比较见表44-3。

表44-3  人免疫球蛋白(HRIG)和马免疫球蛋白(ERIG)的优缺点比较

HRIG                              ERIG

存在伦理道德问题                   无伦理道德问题

免疫用制备疫苗要求高               制备抗原较容易

来源受限                           来源充足

理论上存在感染HIV、HCV、

HBV等血源性病毒的风险              无血源性病毒感染的风险

几乎无不良反应                     过敏反应,甚至血清病的风险

价格高                              价格较低

半衰期21天                        半衰期14天

 

44.12.4  RIG 的使用方法

在解剖学上可能的情况下(避免引发筋膜间隙综合征), 所有的RIG应浸润式注射到被疯动物咬伤的伤口内或周围,以中和在咬伤时侵入并存在于组织中的狂犬病毒。尽量不要忽略任何微小的伤口(WHO,2010)。

RIG只须注射一次,并应在PEP启动后尽快注射(首剂疫苗接种7天后不宜再注射RIG)。

HRIG的剂量为20 IU/公斤体重,ERIG和F(ab’)2片段产品的剂量则为40 IU/公斤体重。

RIG应稀释至足够供所有伤口使用的量,以供安全有效地浸润。如有剩余的RIG,则应在远离疫苗接种部位处给予肌内深部注射。如果是头面部咬伤,余下的血清可注射于颈背部肌内。

44.12.5 单克隆抗体

 人免疫球蛋白(HRIG)或马免疫球蛋白(ERIG)在发展中国家仍供应短缺或价格昂贵,其可获得性仍是一个问题。因为人狂犬病免疫球蛋白使用存在安全性及适用性等问题,人们便尝试寻找其他可提供狂犬病抗体的途径。虽然ERIG是一种有用的替代物,但它本身也有安全性问题,而且不一定适用。同时,生产的持续性也是问题。中和狂犬病毒的单克隆抗体可以在人-小鼠杂交细胞中生产,可能用于替代供应不足的HRIG。费城和CDC的研究者们创造了一种3个单克隆抗体的混合制剂。 Crucell公司研制了两种互补抗体,这两种抗体直接拮抗G蛋白上的两种抗原决定簇。两种抗体称为CR57和CR4098,联合用于叙利亚仓鼠检测其拮抗狂犬病的效果,并与HRIG对比。单克隆抗体高效地中和了26种狂犬病毒,同时疫苗接种的免疫原性并没有受到抑制,结果保护了仓鼠免于受强毒力狂犬病毒的攻击(Nagarajan  et al.,2008

 两种抗体联合应用也可以中和逃逸变异株。单克隆抗体可能很快就会进入商业用途。单克隆抗体在植物中表达为单链或双链抗体,可以降低生产成本。






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1 曾新林

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