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下一代新型核酸疫苗: 脂质纳米颗粒包裹的自我复制型RNA

已有 8510 次阅读 2012-10-10 11:14 |个人分类:生物制品|系统分类:科普集锦| 疫苗, RNA, 纳米, 核酸, 颗粒

 对核酸(DNARNA)疫苗的研究已有几十年的历史,但至今仍然没有相关人用产品上市。最近,Geall 及其同事在PNAS(美国科学院院报)上报道了一种新型核酸疫苗:包裹在合成的脂质纳米颗粒(LNPs)中且具有自我复制功能的RNA,此技术平台克服了早期核酸技术的一些缺点。

核酸疫苗的概念出现于二十多年前,当时发现给小鼠骨骼肌注射mRNA或者质粒DNA(pDNA)后,核酸编码的相应蛋白得到了表达。核酸疫苗的早期研究聚焦于DNA,因为DNARNA稳定。但是发现pDNA在人体内不能产生足够强的抗体应答,尽管最新的体内电穿孔局部给药方法可以显著提高效率。借助于病毒载体接种pDNAmRNA或自我复制型RNA的策略在灵长目动物和人身上都可以诱导很强的免疫应答,但开发这类疫苗还存在抗载体免疫反应和安全问题等主要障碍。

作者利用了近年来RNA合成和纳米科技的新技术。把RNA包裹到LNP中不仅可以防止酶对RNA的降解,还可以提高肌肉注射后组织对基因的摄取效率。重要的是LNP表面不含有任何表面蛋白,因此不会受抗载体免疫反应的干扰。自我复制RNA来源于甲病毒基因组,其中编码结构蛋白的基因被靶抗原的编码基因取代,原有的RNA复制元件则保留。由于RNA复制和蛋白表达都在靶细胞的细胞质中进行,RNA不需要穿越核膜(已发现这是核酸疫苗的一个限速因素),因而也不存在RNA整合到细胞基因组的风险。

利用生物发光报告基因发现,RNA通过LNP给药,基因表达持续时间是通过最新的病毒载体技术(即病毒复制颗粒)给药的两倍。作者通过呼吸道合胞病毒(RSV)感染模型为自己的观点提供了证据。LNP-RNA疫苗在棉鼠中可诱导产生中和抗体,在小鼠中可诱导CD4+CD8+T 细胞产生抗原特异性干扰素-γ。LNP/RNA疫苗诱导的免疫反应达到甚至超过了RNAVRP给药或者pDNA的电穿孔给药,而且能针对随后的RSV感染提供保护。

作者指出,LNP/RNA疫苗在体外以无细胞形式生产,容易规模化生产,具有成本效益的优势,且可避开在用细胞培养方法制备活病毒疫苗、亚单位蛋白或病毒载体时在安全和生产方面的相关问题。因此该方法可能提供潜在的通用技术平台,用来生产能同时诱导体液免疫和细胞免疫反应的高效的通用疫苗。

[Self-amplifying RNA in lipid nanoparticles: a next-generation vaccine?  Nature Reviews Drug Discovery  2012 11748-749 (October 2012) | doi:10.1038/nrd3854,霍玉奇译  严家新校 ]



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1 陆家海

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