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基于抗原结构设计的疫苗

已有 6129 次阅读 2011-10-24 11:44 |个人分类:生物制品|系统分类:论文交流| 设计, 疫苗, HIV, 败血症, 脑膜炎

    由于B型脑膜炎球菌、鼻病毒、非洲锥虫和HIV等病原体的抗原序列具有高度变异性,阻碍了相应疫苗的开发。《科学,转化医学》杂志报告,Rappuoli和同事使用一种基于结构的疫苗设计技术开发了一种嵌合抗原,这种抗原能针对测试的所有脑膜炎奈瑟氏菌的抗原变异型提供保护,这些病原体能导致败血症和脑膜炎。

作者开发出H因子结合蛋白(FHBP)作为他们设计的疫苗的目的蛋白,这种保护性抗原位于B型脑膜炎球菌的外膜表面,它对致病性最重要。虽然FHBP的氨基酸序列有大约300个变种,但可以分为三个主要组(即抗原变种1、2和3)。

使用针对变种蛋白的特异性单克隆抗体,再根据FHBP的三维结构知识,作者鉴定出FHBP中对免疫原性最为重要的表位上的氨基酸。重要的是,这些不同变种表位区的氨基酸并不重叠,这表明,一个变种的抗原表位可以插入到另一抗原变种。

因此作者使用抗原变种1作为原始分子,每次用含有来自变种2和变种3上的特异性氨基酸取代抗原变种1的不同区域上至少一个构象表位。然后将点突变组引入所有共突变体并进行复制,后者在自然菌群中可观察到,结果共得到54个不同的嵌合抗原。嵌合体的产生,并没有引起蛋白质折叠或稳定性的重大改变。

然后用嵌合抗原免疫小鼠。体外测试表明,免疫小鼠血清能杀死七种表达不同FHBP序列的脑膜炎球菌菌株。进一步的实验表明,几种嵌合抗原和一种佐剂一起接种,能够杀灭更多种类的B型脑膜炎球菌株,表明三种嵌合体能杀灭所有测试的菌株,其中名为G1的嵌合体能诱导高滴度抗大多数菌株的血清。

这种嵌合抗原被选为主要候选对象。X -射线晶体结构的测定结果显示,与已知的FHBP变种1的晶体结构相比,G1的整个结构和多肽骨架没有改变,表明这两种抗原间的蛋白折叠是相同的。另外,G1上和人H因子相互作用的区域只发生了细微的改变。

为了进一步优化G1的免疫原性,采用已经过验证的策略提高稳定性和效能,即将G1与特异性脑膜炎球菌抗原融合。当融合抗原和一种佐剂一起接种,能产生肯定的杀菌效果,能抗所有测试的B型脑膜炎球菌,包括在人类补体存在的情况下进行的实验,表明G1在人体中有效。

这些数据表明,这种嵌合抗原可以用作疫苗,它能识别所有抗原变异的FHBP,然后对B型脑膜炎球菌感染提供广泛的保护作用。此外,基于结构设计的嵌合抗原可用于开发针对其他病原体的疫苗。

[Sci Transl Med. 20113: 91,杜洪桥译 严家新校]



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