由于B型脑膜炎球菌、鼻病毒、非洲锥虫和HIV等病原体的抗原序列具有高度变异性，阻碍了相应疫苗的开发。《科学，转化医学》杂志报告,Rappuoli和同事使用一种基于结构的疫苗设计技术开发了一种嵌合抗原，这种抗原能针对测试的所有脑膜炎奈瑟氏菌的抗原变异型提供保护，这些病原体能导致败血症和脑膜炎。

作者开发出H因子结合蛋白（FHBP）作为他们设计的疫苗的目的蛋白，这种保护性抗原位于B型脑膜炎球菌的外膜表面，它对致病性最重要。虽然FHBP的氨基酸序列有大约300个变种，但可以分为三个主要组（即抗原变种1、2和3）。

使用针对变种蛋白的特异性单克隆抗体，再根据FHBP的三维结构知识，作者鉴定出FHBP中对免疫原性最为重要的表位上的氨基酸。重要的是，这些不同变种表位区的氨基酸并不重叠，这表明，一个变种的抗原表位可以插入到另一抗原变种。

因此作者使用抗原变种1作为原始分子，每次用含有来自变种2和变种3上的特异性氨基酸取代抗原变种1的不同区域上至少一个构象表位。然后将点突变组引入所有共突变体并进行复制，后者在自然菌群中可观察到，结果共得到54个不同的嵌合抗原。嵌合体的产生，并没有引起蛋白质折叠或稳定性的重大改变。

然后用嵌合抗原免疫小鼠。体外测试表明，免疫小鼠血清能杀死七种表达不同FHBP序列的脑膜炎球菌菌株。进一步的实验表明，几种嵌合抗原和一种佐剂一起接种，能够杀灭更多种类的B型脑膜炎球菌株，表明三种嵌合体能杀灭所有测试的菌株，其中名为G1的嵌合体能诱导高滴度抗大多数菌株的血清。

这种嵌合抗原被选为主要候选对象。X -射线晶体结构的测定结果显示，与已知的FHBP变种1的晶体结构相比，G1的整个结构和多肽骨架没有改变，表明这两种抗原间的蛋白折叠是相同的。另外，G1上和人H因子相互作用的区域只发生了细微的改变。

为了进一步优化G1的免疫原性，采用已经过验证的策略提高稳定性和效能，即将G1与特异性脑膜炎球菌抗原融合。当融合抗原和一种佐剂一起接种，能产生肯定的杀菌效果，能抗所有测试的B型脑膜炎球菌，包括在人类补体存在的情况下进行的实验，表明G1在人体中有效。

这些数据表明，这种嵌合抗原可以用作疫苗，它能识别所有抗原变异的FHBP，然后对B型脑膜炎球菌感染提供广泛的保护作用。此外，基于结构设计的嵌合抗原可用于开发针对其他病原体的疫苗。

[据Sci Transl Med. 2011，3: 91，杜洪桥译 严家新校]

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