流感病毒经常发生抗原漂移或转换，所以在生产流感疫苗时必须经常换用与当前优势流行毒株相匹配的新毒种。新流行毒株的确定、新的疫苗毒株的构建、新疫苗的临床试验和大批量生产，都要耗费很长时间，因此在流感发生流行后，流感疫苗的生产很难及时满足社会的迫切需要。多年来人们一直期盼开发出通用流感疫苗，接种后能使人对发生了抗原变异甚至属于不同亚型的流感病毒都产生免疫力。在过去的一年中，通用流感疫苗的研究已取得重大进展，其中最成功的疫苗采用了以下两种途径。

美国纽约西奈山医学院的帕雷斯（Palese）等采用的是第一种途径。流感病毒HA（血凝素）糖蛋白由嵌入病毒膜的柄和其顶端的球状头部组成。大多数保护性抗体直接针对HA分子多变的头部；针对HA分子保守的柄部的保护性抗体数量较少，但此类抗体却能对广谱的流感病毒株产生阻断感染的作用。相继使用不同的病毒HA或缺乏球状头部的HA进行免疫，结果显示能够诱导产生广谱的中和抗体（参见PLoS Pathog. 2010， Feb. 26; 6(2):e1000796.）。

美国国立卫生研究院NIAID疫苗研究中心的纳贝尔（Nabel）等采用的是另一种途径。先用质粒DNA进行初次免疫，再用可表达HA蛋白的重组腺病毒进行加强免疫，结果可诱导产生中和抗体。在从2006到2007的流感季节，将小鼠先用含H1 HA编码序列的质粒DNA进行初次免疫，再用含相同HA编码序列的重组腺病毒进行加强免疫。免疫后小鼠的血清可中和的H1N1流感病毒株包括1934年分离的毒株，所得到的血清同时还可中和H2N2和H5N1病毒。当用1934的H1N1病毒进行攻击时，免疫小鼠可避免罹患致命疾病。用类似的方案免疫雪貂也获得了相同的保护效果。使用这种初免－加强方案在非人灵长类动物体内也诱生了广谱的中和抗体。

所用的质粒DNA和重组腺病毒都编码全长HA蛋白，该蛋白含有球状头部和纤维状的柄。然而广谱的中和性保护抗体仅直接针对柄部。在按初免－加强结合方案免疫过的猴子体内也证实可产生针对HA柄部的广谱中和抗体。

为什么季节性流感疫苗不能诱生广谱的中和抗体？此类疫苗诱导的抗体专一地与可变的HA头部结合，但不与保守的柄部结合。其原因可能与疫苗的制备方法有关：使用去垢剂和甲醛对病毒颗粒进行灭活，这个过程会破坏病毒颗粒。因此，此类疫苗的主要成分是HA和NA，而不是有助于形成更宽泛的抗体谱的其他成分。相反，已知基于质粒DNA的初免可刺激B细胞产生更多样化的抗体。

先用质粒DNA初免，再用重组腺病毒进行加强免疫的策略，还需要经临床试验来评估其针对流感病毒自然感染的保护能力。此类具有广谱保护性的通用流感疫苗有可能在10-20年的时间内不必更换毒种，能及时满足预防各类流感流行的需要，彻底解决流感的预防问题（参见Science. 2010， Aug. 27; 329(5995):1060-4.）。

[严家新 黄思佳编译]

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