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最新“新冠特效药”的安全性受美中著名学者置疑

已有 11204 次阅读 2021-10-18 08:08 |个人分类:科学普及|系统分类:科普集锦

最新“新冠特效药”的安全性受美中著名学者置疑

本月初,美国默克制药公司宣布,其生产的莫那比拉韦(Molnupiravir首款新冠口服药效果显著,三期临床试验结果显示,莫那比拉韦能够让新冠肺炎轻度至中度患者住院率和死亡率减半。莫那比拉韦默克里奇巴克生物医药公司(Ridgeback Biotherapeutics LP)联合研发。

对此,白宫顾问、美国国家过敏症和传染病研究所所长安东尼·福奇表示,默克的临床数据是非常好的消息,但他要求FDA在审查这些数据前必须谨慎行事

美国哥伦比亚大学著名病毒学教授文森特拉卡涅洛Vincent Racaniello本月14在其个人博客上发文,标题就是“新冠特效药”莫那比拉韦在细胞中具有致突变作用Molnupiravir, a SARS-CoV-2 antiviral drug, is mutagenic in cells(参考资料1。以下是该文的主要内容:

莫那比拉韦Molnupiravir可能是首个获得紧急使用许可治疗COVID-19的高效抗病毒药物。我们是否应该关注最近的一项研究结果,该研究表明该药物在细胞中具有致突变作用

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莫那比拉韦(Molnupiravir是一种口服核苷类似物 N4-羟基胞苷(N4-hydroxycytidineNHC)pro-drugNHC是一种核苷类似物,由病毒RNA依赖的RNA聚合酶整合到RNA中(见上图)。一旦加入RNA, NHC被RNA聚合酶识别为胞嘧啶(C)尿嘧啶(U)。因此,许多突变被引入到病毒基因组中,引起致命的突变形成和传染性的抑制。NHC此前已被证明具有广谱抗RNA病毒活性,并在豚鼠感染模型中阻断流感病毒的传播。它已被证明可以阻止SARS-CoV-2在雪貂中的传播,2/3期临床试验的结果显示有希望的结果,因此已提出要求紧急使用许可 emergency use authorization,EUA)

N4-羟基胞苷NHC可被宿主代谢产生2-脱氧核糖核酸形式,并与细胞DNA结合导致突变。为了验证这一假设,对中国仓鼠卵巢细胞(CHO-K1)进行了诱变试验。这些细胞有一个编码次黄嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine phosphoribosyltransferaseHPRT)的基因副本,这使得细胞对类似碱基的6-硫鸟嘌呤(6-TG)敏感。如果NHC致突变的,HPRT基因的改变将允许细胞在6-TG存在的情况下存活。细胞暴露于NHC 32天,检测6-TG的敏感性。该药导致呈剂量依赖性6-TG耐药。

另外两种抗病毒药物是碱基类似物,利巴韦林ribavirin法韦匹拉韦favipiravir,在该试验中显示没有或仅有中等程度的致突变活性。HPRT mRNA进行的序列分析显示存在碱基变化。

莫那比拉韦Molnupiravir是一种比法韦匹拉韦favipiravir利巴韦林ribavirin有效冠状病毒药物,然而NHC具有引起细胞DNA突变的独特能力。令人担心的是,这种突变可能会导致癌症或发育中的胎儿的出生缺陷   

Molnupiravir是否会导致人类癌症尚不清楚。Molnupiravir的开发商默克公司在对该化合物进行第一阶段人体测试之前,需要进行一系列的基因毒性gene toxicity研究。其中包括Ames试验,该试验利用细菌来评估化合物的致突变活性。细菌确实有能将NHC转化为DNA形式的酶。这些安全性研究的结果将在药物接受EUA紧急使用许可后公布,但估计没有观察到任何妨碍临床试验的情况。

因此,在我们对NHC的临床前研究有进一步了解之前,我们在解释CHO细胞突变检测结果时应该谨慎。

清华大学药学院院长丁胜也对莫那比拉韦的安全性表示担忧(见参考资料2):

莫那比拉韦减少了约50%的住院或死亡风险这个数据肯定不是最高的,相比于中和抗体药物高于70%的有效性,莫那比拉韦还是有一定差距。所以未来开发更好的口服小分子抗病毒药还有很大空间。

美国FDA尚未正式批准或授权之前,未来莫那比拉韦的效果如何,尤其是在真实世界使用效果还有待进一步观望。

莫那比拉韦是一个核苷类药物其潜在安全风险被业界关注。

据丁胜分析,在临床前研究中就发现过莫那比拉韦有诱导突变的风险,通常来讲,有这种可能性的药物大家一般都会尽量避开但新冠发生后,企业进一步评估风险承受力之后又推进了这个药物的研发。

从目前公布的有限数据看,没有看到这个药的有害性或者是毒副作用。丁胜分析,目前这个药是只用5天,但作为预防式用药那时间就会延长,如果它的剂量改变,时间改变,那它的安全性数据够不够其实是一个问题。

美国埃默里大学儿科教授兼生化药理学主任雷蒙德·希纳齐在研究后表示莫那比拉韦用来杀死新冠病毒的方法存在潜在危险,如果这种情况发生在接受治疗的患者的细胞中,理论上可能会导致癌症或先天缺陷。希纳齐认为,在没有更多数据支持的情况下,莫那比拉韦不应该用于年轻人,尤其是孕妇

默克公司方面回应道:已经对动物进行了广泛的测试,并表示这应该不是问题。目前研究的全部数据表明,莫那比拉韦在哺乳动物系统中没有致突变性或基因毒性。默克公司发言人说。

但该公司截至目前仍尚未公布其动物研究的任何数据,美国和世界各国的许多科学家们认为,需要长期研究才能证明该药物是真正完全安全的

参考资料:

1. Vincent RacanielloMolnupiravir, a SARS-CoV-2 antiviral drug, is mutagenic in cellshttps://www.virology.ws/2021/10/14/molnupiravir-the-sars-cov-2-antiviral-is-mutagenic-for-cells/ 

2. 家中常备新冠抗病毒药何时实现?清华大学药学院院长丁胜详解https://mbd.baidu.com/newspage/data/landingsuper?context=%7B%22nid%22%3A%22news_9286238143162863951%22%7D&n_type=1&p_from=4 

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1 农绍庄

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