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《狂犬病疫苗》(专著)10. 狂犬病疫苗的有效性和持久性 精选

已有 11535 次阅读 2021-4-15 08:00 |个人分类:狂犬病防治|系统分类:科普集锦

大型学术专著《当代新疫苗》(第二版)于去年3月正式出版。

本人与中国食品药品检定研究院的李玉华研究员共同撰写了该书第40章《狂犬病疫苗》。

本博客将分若干次全文转载这一章的内容。今天转载的是本章的第10:狂犬病疫苗的有效性和持久性

10 疫苗的有效性和持久性

10.1  PEP的有效性

细胞培养狂犬病疫苗(CCRV)的开发和广泛使用极大地提高了PEP的安全性和有效性(effectiveness)。失败的狂犬病PEP仅发生在发展中国家的个别病人中,但是此类案例的大多数据报告都在某种程度上违背了WHO推荐的PEP治疗方案(Rupprecht and Plotkin,2018)。与PEP失败有关的原因包括:推迟寻求治疗、未进行或未适当进行首次伤口处理、未进行或未适当进行免疫球蛋白(RIG)接种、未浸润式注射RIG就缝合伤口或狂犬病疫苗质量差。

10.1.1  CCRV效力的直接和间接证据

采用正确的CCRV接种程序,可对几乎所有的健康受种者诱导足够高的RVNA滴度(0.5 IU/mL)。暴露前体内中和抗体滴度达到这一水平者无一例发生狂犬病(WHO,2005)。在暴露于狂犬病病毒后,如能立即接种疫苗并正确处理伤口,且同时注射狂犬病RIG,几乎可100%地预防狂犬病发生,即便是在高危暴露的情况下也是如此。 如果PEP过迟或未能正确完成,就有可能导致死亡,尤其当咬伤部位神经密布,如头、颈部,或多处受伤时。 但如在接种完疫苗后能检测到抗体时还未发病,则以后再不会发病。

一些研究者为CCRV(必要时与RIG联合使用)的效力提供了直接证据:据报道,有47名被患狂犬病的狗或狼咬过的患者在注射了HDCV后,没有患狂犬病(Bahmanyar et al.,1976) 在泰国,在对皮内注射了PCECV113Ⅲ级暴露者进行了1年的随访,没有观察到狂犬病病例(Quiambao et al.,2005) 在进行了肌内或皮内接种PVRV 566名被证实与患有狂犬病的动物接触过的泰国孩子中,没有发现狂犬病病例(Chutivongse et al,1988)

同样,在我国有171名严重的狂犬病暴露患者在暴露后接种了PVRV,他们在6个月后仍存活。很多其他领域的研究也被用来对皮内或肌内接种PVRV在狂犬病病毒 PEP中的临床效果进行评估。在各自的随访期间没有发现狂犬病病例(俞永新,2009) 大量的血清学研究为CCRV(必要时同时使用RIG)的效力提供了间接证据。

迄今为止,在中和抗体浓度达到或高于0.5 IU/mL的个体中,从未报告过狂犬病病例。健康个体在完成了WHO推荐的免疫接种程序后,抗体滴度高于这个最低值时,实际上可达到100 保护(WHO,2005) 已有足够的数据证实,暴露后如能及时局部处理伤口并及时按程序接种疫苗,可获得可信的保护效果。

10.1.2 判断狂犬病疫苗效力的简单实用的标准

实际上疫苗接种失败多数都出现在第1针开始后的20天之内,主要是头面部被严重咬伤的患者。如果过了这个时间还未发病,以后再发病的可能性几乎不存在。

对患狂犬病的风险或疫苗效力可采用一个简单实用的判断标准:只要在发病前全程接种完了疫苗,产生了抗体,体内(包括CNS内)就不可能再有狂犬病病毒“潜伏”,就不会再发病。

10.2  狂犬病疫苗的免疫持久性

接种CCRV后,免疫记忆的发展是针对狂犬病在人体建立长期持久免疫的关键。 RVNA检测是确认狂犬病的暴露前预防(PrEP)PEP后免疫反应的最简便方法。 关于病人初次接受疫苗接种(PrEPPEP)的剂量数与循环系统中RVNA长期维持之间的关系,已进行了多项临床试验和回顾性研究(Hampson et al.,2011)

在一项回顾性研究中,用Kaplan Meier生存分析来评估875名病人初次接受人二倍体细胞疫苗(HDCV)后抗体长期持续的情况。 病人分别经肌内途径(IM)或经皮内途径(ID)进行3PrEP系列接种,或5(IM)PEP系列接种。 在初次接种后长达9年的时间里,未再接受加强注射,在不同时间间隔从病人获取血液样本进行测试。 结果显示,与经皮内途径接种疫苗的病人相比,循环系统中可检测到的RVNA在经肌内途径接种疫苗的病人中持续的时间较长,约80%经肌内途径接种疫苗的病人在初次疫苗接种9年后依然可检出RVNA滴度。

对体液免疫反应持续时间的评估,选择在214年以前已经进行过初次PrEP PEP系列接种的18名曾使用HDCV或纯化鸡胚细胞疫苗(PCECV)病人中进行。 研究结果显示,所有病人均有可检出的RVNA滴度,其中最早进行的初次疫苗接种是在14年以前。

已发表的资料表明,病人即使只进行了PrEPPEP的初次系列预防接种,而未在初次接种1年后再进行加强免疫接种,其循环系统中的RVNA持续的时间也相当长;对于接受了PrEP初次系列疫苗接种,并在1年后进行了加强免疫接种的病人,有很多研究报告证明,他们体内已经获得了更长期的持续的RVNA

另一项研究则证实,实行狂犬疫苗接种不会对其他疫苗的接种效果造成影响(Rupprecht et al.,2018)

10.2.1 疫苗加强接种后的免疫回忆反应

2为预防性接种3针狂犬病疫苗,然后在1年后加强接种1~2针,所引发的中和抗体滴度变化示意图(Rupprecht and Plotkin,2018)

image.png 

 

图2 疫苗基础免疫和加强接种后的中和抗体滴度变化示意图

WHO定义的最小适宜滴度; ② 美国CDC定义的最小适宜滴度(经许可引自Rupprecht and Plotkin,2018)

 

从图2中可见,肌内接种3针(或5针)疫苗后,1个月内中和抗体滴度高峰值平均可达10 IU/mL。以后半年内先快速下降,随后缓慢下降,到第12个月时平均中和抗体滴度仍大于1 IU/mL。此时加强12针后,平均中和抗体滴度几乎是立即超过20 IU/mL。有研究证明,加强免疫后7天,100 的受试者显示抗体水平升高5倍。

所以凡过去接种过3针(或以上)疫苗的接种者,再次暴露后加强接种12针即可。 而且凡以前接种过3针(或以上)疫苗者,以后永远没必要再接种狂犬病免疫球蛋白。有数据证明,超过20年前曾接种过疫苗者,再次加强的效果仍然非常好。

从图中可见,接种3针狂犬病疫苗后,半年内抗体滴度都远远高于最小适宜滴度,通常没必要检测抗体。加强接种后,有效保护期在3年以上。对于有感染狂犬病风险的人,如果后来暴露于狂犬病,有以下两个理由支持对他们进行暴露前免疫接种(PrEP)(WHO,2013)① 在进行完整的PEP时,12剂疫苗的加强接种就能迅速引发免疫回忆反应,从而可减少疫苗剂量和就医次数;②不需要再接种狂犬病免疫球蛋白。

有免疫接种史个人的PEP接种方案(2针方案):对于先前应用细胞培养疫苗进行过全程暴露前或PEP的个人,无论过了多久,再次暴露后,只需在仔细进行伤口清洗和消毒后,分别于第0天和第3天给予肌内(或皮内)注射1剂疫苗就足够了。 所有进行加强接种的病例都不需注射狂犬病免疫球蛋白。 加强针剂可以肌内注射也可以在降低剂量的情况下皮内注射。

已发表的一些临床试验提供的数据确认,一个以前接种过疫苗的人会对1剂或多剂狂犬病疫苗的加强接种迅速产生反应,即使最初的PrEPPEP系列接种是在几年前进行的;不管初始疫苗接种是通过肌内还是皮内途径;也不依赖于以前接种过疫苗的人是否还有可检测到的RVNA

另一项研究指出,510年前曾接受疫苗接种的病人与超过10年前接受疫苗接种的病人在再次接受加强免疫后,两者之间抗体水平没有显著性差异(Rupprecht and Plotkin,2018)

10.2.2 疫苗定期加强接种的适用对象

无论是出于暴露前或PEP的目的,已接受狂犬病疫苗全程基础免疫者都没有必要定期接种加强剂次。

定期进行加强接种仅推荐用于因职业原因而有持续、频繁或较高的风险暴露于狂犬病的人群(CDC,2008)

10.2.3 定期进行加强接种的时机和方案

关于上述需要定期加强接种的适用对象,在初次接种后何时应当进行常规加强剂量接种的建议各不相同(15年)。然而,一些最近发表的临床试验表明,已接受 3~5剂狂犬病CCRV初次系列接种者,会有长达数十年的持久免疫,在加强接种后,可引发出更好的免疫回忆反应。 最近有一个相关的生存案例,该病人在不知情的情况下进行了肝移植手术,而肝的供体后来被确诊为狂犬病患者,该接受已感染肝移植的病人却存活了下来,而接受同一个供体另外两个肾和胰腺移植的人,都在移植手术进行后3周内死于狂犬病所致脑炎。进一步调查显示,该接受肝移植的存活者在童年时曾接种过狂犬病疫苗(Jackson,2013)

从事活狂犬病病毒相关研究或疫苗生产的人员,都应该定期(每隔624个月,具体视风险评估结果而定)检测抗体水平,以避免不必要的加强接种。仅当狂犬病中和抗体滴度低于0.5 IU/mL时,才推荐进行加强接种(CDC,2008)。实际上他们多数是在首次预防性接种3针疫苗后,1年后加强1针,以后每35年再加强1针。

 

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