第二代新冠病毒疫苗的发展方向：

充分发挥T细胞的作用！

在我们寻求通过接种疫苗来阻止COVID-19（新冠肺炎）大流行的过程中，我们一直目光短浅地专注于诱导针对刺突（spike）蛋白的抗体。随着SARS-CoV-2（新冠病毒）变异病毒的出现，降低了这些抗体阻止感染的能力，人们开始担心我们将无法遏制这种疾病的大流行。这样的担忧似乎忽略了适应性免疫反应的另一个重要分支:T细胞。

注释： CTL，细胞毒性T细胞； virus -infected cell，病毒感染的细胞； TCR，T细胞受体； MHC，主要组织相容性复合体； peptide，多肽；  IFN，干扰素； IFNR，干扰素受体； Perforin，穿孔素；   granzyme B，颗粒酶B；   Apoptosis，细胞凋亡。

抗病毒抗体可以防止细胞感染，但当感染或接种后数年抗体滴度较低时，一些细胞不可避免地会被感染。在这种情况下，T细胞会来拯救。细胞毒性T细胞（CTL）可以察觉细胞被感染并杀死它(如上图所示)。T细胞通过质膜上的主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）提呈的病毒多肽（peptide）来感知被病毒感染的细胞（virus -infected cell）。几乎任何病毒蛋白都可以产生这种T细胞多肽。相比之下，只有某些病毒蛋白，如SARS-CoV-2的剌突蛋白，才能产生阻止感染的抗体。

在过去的一年里，T细胞对SARS-CoV-2感染的反应在很大程度上被忽视了。当然，有些实验室已经研究了病人的T细胞反应，疫苗制造商也尽职尽责地将T细胞反应的检测与中和抗体的测试同时进行。但是相关的讨论却从未涉及T细胞对于解决疾病流行问题的重要性，而T细胞对于大多数病毒感染的控制都是重要的。因为T细胞可以杀死被病毒感染的细胞，从而可以帮助预防疾病和终止感染。

最近有研究发现，SARS-CoV-2变种刺突蛋白的氨基酸变化并不影响T细胞的反应性（参见参考文献1），这是一个非常好的消息。在该项研究中，作者合成了多个短肽，范围复盖了多种SARS-CoV-2分离株的全蛋白组，包括原始武汉株以及变异毒株B.1.1.7、B.1.351、P.1和CAL.20C。他们发现，无论是恢复期患者还是接种疫苗患者的T细胞识别这些病毒多肽的能力几乎没有区别。这一结果意味着突变体中的氨基酸变化不太可能影响T细胞清除感染的能力。

这一观察解释了为什么一些COVID-19疫苗即使在变种广泛传播的地区也能有效防止住院和死亡。在某些情况下，疫苗接种个体的血清对某些变异病毒感染的中和能力降低了。然而，由于T细胞仍然可以识别病毒感染的变异细胞并清除它们，疫苗可以预防严重的COVID-19感染和死亡。

实际上接种疫苗达到全面阻扼SARS-CoV-2感染的可能性很小。感染或接种疫苗后，抗体水平会迅速下降，特别是在呼吸道粘膜局部。当病毒进入免疫个体的鼻咽时，它仅会遇到很少的抗体对抗，从而会引发感染。然而，记忆B细胞和T细胞将立即行动，并在几天内产生病毒特异性抗体和T细胞。抗体将限制感染，而T细胞将清除病毒感染的细胞。其结果是仅能发生轻度或无症状感染，而且很可能不会传染给他人。

最近的观察表明，接种疫苗似乎可以预防无症状感染，这个问题需要具体分析。这些研究是在接种疫苗后不久进行的，当时血清和黏膜中的抗体水平很高。如果这些研究是在免疫接种一年后进行的，结果可能会大不相同。

现在设想一下，你已经完成了疫苗接种，同时感染了一种SARS-CoV-2变种病毒。即使还有记忆反应，病毒也可能开始在鼻咽部很好地繁殖，因为抗体尚不足以阻止感染。T细胞开始发挥拯救的作用：被感染细胞表面的T细胞抗原表位（epitopes）很容易被识别，因为它们在SARS-CoV-2的变种中与原始毒株相比仍是基本相同的。你可能有轻微的感染，但你不会住院或死亡。这正是接种疫苗希望达到的目的。

为什么T细胞表位不会像B细胞(抗体生成细胞)表位一样发生变化？每个人体内的B细胞表位都是一样的，所以如果出现了一种具有稍微不同表位的病毒，在任何感染该病毒的人体内它就会避开原有的抗体。而T细胞的表位是不同的。T细胞表位是由高多态性基因编码的MHC分子提呈的，位于感染细胞的表面。这意味着你的MHC很可能与我的不同，其中显示的病毒肽也可能不同。所以如果一个T细胞的表位在你感染的过程中发生了变化，这对其他人来说并不重要，他们被感染的细胞会显示不同的T细胞肽。

SARS-CoV-2可能会继续产生改变的刺突蛋白，从而完全规避抗体中和作用。在这种情况下，T细胞可能不足以预防严重的疾病，它们可能会被如此多的感染细胞击垮。鉴于大流行形势的紧迫性，我们急于尽快生产出疫苗，结果导致出现了这样的局面，这在一定程度上也是可以理解的。目前大多数获批在紧急状态下使用的疫苗都是只基于刺突蛋白。如果我们要改变刺突蛋白以适应病毒变种，我们可能会进入一个永无休止的循环，必须定期不断更换COVID-19疫苗。

一种更好的方案是生产包括刺突蛋白以外的其他病毒蛋白的第二代新冠病毒疫苗。

第二代新冠病毒疫苗的发展方向：充分发挥T细胞的作用！

包括刺突蛋白以外的其他病毒蛋白的灭活疫苗和减毒疫苗就属于这一类；另一种解决方案是修改已获授权的mRNA疫苗，以编码其他病毒蛋白！

参考文献：

Thomas C Williams, Wendy A Burgers，SARS-CoV-2 evolution and vaccines: cause for concern? Lancet Respir Med ，Published Online January 29, 2021，https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00075-8