新冠病毒值得关注的变异株（VOC）　　　　　　

在新冠病毒（SARS-CoV-2）大流行的一年多时间里，全球各地的研究人员已对数以万计的新冠病毒流行株进行了基因测序。最近几个月，已检测到SARS-CoV-2的一些变异株（variants）。由于基因组突变可能影响病毒的传播能力、对疫苗的敏感性和对人的致病性，这些毒株被称为值得关注的变异株(variants of concern，VOC)。在新冠病毒全球大流行的背景下，这些变异株引起了世界各国高度的关注。现在值得关注的变异株已经成为最流行的词组之一，以至这个词组的英文简称VOC也开始流行起来。本文就将采用VOC这个英文简称。

本文要讨论的是新冠病毒VOC到底发生了哪些值得关注的变化？

达尔文进化论告诉我们，在自然界中不具有进化优势的基因会被淘汰，不具有进化优势的物种会被清除。一般来说，病毒在进化和变异的过程中，会向低毒性和更强的传染性的方向发展。低毒性和强传染性对病毒本身是有利的：有利于病毒在宿主体内长期生活，大量繁殖，以及“传染”更多的宿主，从而使病毒有更多的生存机会。

这是长期的必然的趋势，但在一个短时期或某些局部范围，这种趋势也不一定能马上成为现实。所以具体情况还需具体分析。

　　　就当前正在全球大流行的新冠病毒的进化趋势来讲，目前新冠病毒的VOC在传播能力、对疫苗的敏感性和对人的致病性这三个方面都并没有什么出人意外的特别大的变化，当前媒体上广泛流传的某些倾向性的结论的论据并不充分，尚有待随着疫情的发展和进一步的更深入的研究才能最终获得明确的结论。

一、VOC的传播能力

被称为B.1.1.7的SARS-CoV-2变异株于2020年9月在英国出现，该VOC带有17个基因组突变，其中一些突变导致刺突（spike）蛋白的氨基酸发生变化(如上图)。在南非和巴西等其他地方也发现了类似但截然不同的变异株(B.1.135)，但对英国B.1.1.7谱系的研究较为深入。在参考文献１中可以找到对这些变异的一个很好的总结。

一系列证据表明，与以前的分离株相比，B.1.1.7谱系的病毒可能具有更高的传播能力。其中包括在短时间内，英国以前的变异株迅速被取代;这类变异株的R指数（一个感染者平均传染人数）明显增加;通过PCR或RNA测序检测的鼻咽清洗液中病毒RNA水平增加。

病毒传播的病毒学定义是病毒从一个宿主转移到另一个宿主。就SARS-CoV-2而言，这种传播发生在传染性病毒颗粒通过呼吸道飞沫被呼出，并到达另一个宿主，在那里它们开始感染。以上引用的B.1.1.7谱系增加传播的证据都是间接的，不能证明变异株实际上在病毒学意义上更容易在宿主之间传播。例如，这种变异株在群体中传播的增长也可能是人类行为改变的结果。衡量传播能力的R指数不仅受到病毒的影响，还受到人类行为的影响。在鼻咽部洗液中发现RNA水平升高对于传播也不是决定性的。因为病毒RNA与传染性病毒还有区别。还没有研究过感染B.1.1.7变异株与感染其他变异株的个体排出感染性病毒的相对数量。

毫无疑问，B.1.1.7谱系在英国迅速取代了其他谱系。但这种现象是否是由于病毒从一个宿主传播到另一个宿主的能力增强，则尚未得到证实。

在其他国家也发现了该变异株，其在这些地区的扩散与传播增加并不一致。例如，我们现在知道B.1.1.7谱系在英国被发现之前5-6周就已出现在美国，但截至1月份，它只占美国全国病例的0.3%。在加州流行2个月后，该谱系估计占0.4%的病例，而在英国类似的情况下为1.2%。在佛罗里达州，这种谱系与较高的传播能力有关，占病例的0.7%，但在美国其他州并非如此。这些数据强调，我们还不能得出B.1.1.7谱系在生物学上更具传染性的结论。

可能有多种因素都在起作用，这就是为什么最好从病毒的适应度和繁殖成功的角度来看待B.1.1.7谱系变异株和其他变异株。许多因素都能影响适应性，而不仅仅是传播能力。这些可能包括病毒颗粒的物理稳定性增加、对免疫反应的抵抗力增强、病毒在鼻咽部存在的时间延长、宿主体内产生的传染性病毒增加、宿主体内感染建立的效率更高等等。这些能力的任何一种轻微增加都可能在人群中形成一种特定的变异株，但实际上不会影响其在人与人之间的传播。这些突变株的传播是否仅仅只是通过在适当的时间和适当的地点发生的创始人效应（founder effect）实现的，也是必须考虑到的。

用于模拟SARS-CoV-2变异株传播的统计模型无法证明其生物学特性发生了改变，因为在人群中流行可能是多种适应度参数的综合结果。需要在动物模型中进行实验(在这种情况下，与人类的相关性尚不清楚)，或在人群中进行传染性病毒的定量检测。到目前为止，还没有针对当前的变异株在人群中进行这样的定量检测。

二、VOC对疫苗的敏感性

一个更紧迫的问题是，VOC中剌突蛋白的变化是否会影响现有疫苗的免疫保护效果，或者说是否会影响VOC对现有疫苗的敏感性。澄清这个问题需要直接检测中和抗体，例如那些可以阻止感染的抗体的保护作用。抗体识别病毒颗粒上的特定蛋白质序列，特别是那些用于mRNA疫苗的刺突蛋白序列。在变异株中发现的一些剌突的变化是在已知的结合抗体的区域。因此，一个重要的问题是疫苗接种是否能抑制VOC的感染。

这个问题在Moderna和辉瑞 mRNA疫苗中都得到了解决。接种mRNA-1273后产生的血清能有效中和携带B.1.1.7谱系的SARS-CoV-2刺突糖蛋白的实验用伪病毒（参见参考文献１）。当使用南非B.1.351谱系时，这些血清的中和效价降低了6.4倍。然而，这些血清在滴度为1:290时仍然能完全中和南非B.1.351，这可能足以预防严重的新冠肺炎（COVID-19）。

与此同时，Moderna已经宣布，它将开发一种按南非B.1.351变化的氨基酸编码的改良疫苗(mRNA-1273.351)。

在另一项研究中（参考文献２），对接种辉瑞BNT162b2 mRNA疫苗的个体的血清进行中和试验，使用B.1.1.7(缺失氨基酸69/70，N501Y，D614G)或B.1.351 (E484K + N501Y + D614G)的选择性剌突蛋白氨基酸变化的SARS-CoV-2病毒。结果发现，VOC的这些变化对血清中和作用的影响很小。

然而，这些改造的病毒并不包含B.1.1.7和南非B.1.351病毒中发现的全部变化，这可能解释与mRNA-1273诱导的抗体相比，血清试验会出现不同的结果。

这些观察结果使我们确信，这两种mRNA疫苗将能对目前流行的变异株引起的COVID-19提供保护。当然，病毒的变异也有很大的偶然性，对病毒基因组的监测必须增加，以确保任何可能出现的新剌突变化被迅速检测到，并确定其对现有疫苗中和作用的影响。

三、VOC对人的致病性

早先的研究没有证据表明B.1.1.7谱系的病毒与住院或死亡风险增加相关。然而，在审查了三项独立研究的额外数据后，NERVTAG（New & Emerging Respiratory Threats Advisory Group，参考文献３）得出结论，与非VOC感染相比，感染VOC B.1.1.7与死亡风险增加有关，这是一种现实的可能性。这一结论是通过对感染VOC B.1.1.7或非VOC病毒的个人报告死亡率的统计分析得出的。例如，在一项研究中，死亡的相对危险为1.35(95%可信区间为1.08-1.68)。在另一项研究中，由VOC病毒或非VOC病毒引起的病例死亡率的平均比率为1.36(95%可信区间1.18-1.56)。这些差异其实很小，但有很大的置信区间，从没有影响到有影响。作者指出，死亡的绝对风险仍然很低。统计数据是通过分析所有COVID-19相关死亡(8%)的有限数据集计算得出的，因此可能存在误差。此外，似乎没有与VOC病毒感染相关的住院风险增加。

我们对这份报告的解读应当是，它主要是作为一种警告，要继续对该病毒的变异进行与死亡风险有关的基因组监测，而不是马上得出因果关系的结论。

最新消息:诺瓦瓦克斯(Novavax)刚刚发布了基于剌突蛋白的COVID-19疫苗三期临床试验的首批结果（参考文献4）。在英国的疗效接近90%，但在南非的一项小型试验中，对B.1.135变异株的疗效仅为50%。

参考文献：

1.　Kai Wu, et al., mRNA-1273 vaccine induces neutralizing antibodies against spike mutants from global SARS-CoV-2 variants,  bioRxiv, Posted January 25, 2021.  doi: https://doi.org/10.1101/2021.01.25.427948 

2.　Xuping Xie, et al., Neutralization of SARS-CoV-2 spike 69/70 deletion, E484K, and N501Y variants by BNT162b2 vaccine-elicited sera,  bioRxiv,  Posted January 27, 2021. doi: https://doi.org/10.1101/2021.01.27.427998　

3.　Peter Horby,et al, NERVTAG note on B.1.1.7 severity,Jan 26, 2021, https://app.box.com/s/3lkcbxepqixkg4mv640dpvvg978ixjtf/file/768458300892  

4.　Katie Thomas, et al, Novavax’s Vaccine Works Well — Except on Variant First Found in South Africa，New York Times, Jan. 28, 2021, https://www.nytimes.com/2021/01/28/health/covid-vaccine-novavax-south-africa.html