英国牛津大学/阿斯利康新冠（COVID-19）疫苗3期临床试验为何暂停？

（已在英国恢复临床试验）

最近，英国阿斯利康公司和牛津大学正在开发的COVID-19疫苗(AZD1222)的3期临床试验在英国被叫停(Feuerstein 2020)。AZD1222是抗SARS-CoV-2的主要候选疫苗之一，是一种表达SARS-CoV-2刺突蛋白的黑猩猩腺病毒载体疫苗。这项技术还没有被用于FDA批准的疫苗;然而，它已在早期试验中广泛测试了多种病毒，如埃博拉病毒。

导致这项研究暂停的英国参与者表现出的神经症状被诊断为横贯性脊髓炎(transverse myelitis ,TM)。TM是一种罕见的累及脊髓的炎症性疾病，表现为快速起病的乏力、感觉缺陷和肠/膀胱功能障碍(Simone &　Emmady 2020)。这种疾病可能仅仅持续3到6个月，也可能导致永久性衰弱。

TM典型地出现在不明原因的特发性病变中;然而，感染后也可能出现这种情况。有报导TM发生在感染肠病毒、西尼罗河病毒、疱疹病毒、艾滋病毒、人类T细胞白血病病毒I型(HTLV-1)、寨卡病毒和其他病毒之后(Simone & Emmady)。TM是一种自身免疫性疾病，当一个人的免疫系统无法区分自身抗原和感染性抗原时就会发生。在某些情况下，疫苗通过呈递病毒抗原引发宿主的免疫应答，可引发自身免疫性级联反应，导致诸如TM这样的疾病(Levin et al. 2009)。事实上，在1970年至2009年期间，一项涉及TM与疫苗接种相关性的系统文献综述发现了37个报告的病例。

病毒感染可以通过几种机制诱导自身免疫：病毒抗原和自身抗原之间的分子拟态（molecular mimicry，相似性）,抗原决定基的延伸使病毒抗原增强炎症反应，从而加速现有的自身免疫反应,或导致B淋巴细胞的多克隆活化，进而导致细胞因子生产的增加和自激活的Ｔ细胞的扩增(Levin et al . 2009年)。

然而，在临床上，很难明确认定环境刺激(如接种疫苗)是否是自身免疫性疾病的直接原因。在某些病例中，自身免疫性疾病可能一直在缓慢发展而并未出现症状。

阿斯利康的试验在此事件后被暂停，以便对该病例进行全面的检查，这在3期临床试验中并不罕见。在任何临床试验中，研究参与者中都可能出现意想不到的疾病，无论这种疾病是否是所研究药物的结果，都要对案例进行广泛的审查，同时要确认是否还有其他因素导致了这样的结果。因此，在当前这个时间点，该项研究因不良事件而暂停的事实并不一定说明该疫苗的安全性或有效性出现问题。今年夏天早些时候，另一名研究参与者也曾报告了神经系统症状，该患者后来被诊断为多发性硬化症，并被确认与接种疫苗无关(Feuerstein 2020)。

一个独立的安全委员会和相关监管官员对该案例进行了评估，认为在英国恢复该试验是安全的(Loftus 2020)。没有提供有关该决定的具体信息，因为需要保护相关的试验参与者的隐私;然而，这次审查肯定揭示了一些信息，促使官员们得出疫苗导致该患者产生TM的可能性非常低的结论。

阿斯利康新冠疫苗试验目前已在英国、巴西和南非恢复，但尚未在美国恢复。

参考文献：

1.　Simone CG, Emmady PD. Transverse Myelitis. [Updated 2020 Aug 10]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan.

2.　Feuerstein A. COVID-19 Vaccine Trial Participant Had Serious Neurological Symptoms, But Could Be Discharged Today, AstraZeneca CEO Says. STAT News. (2020). https://www.statnews.com/2020/09/09/astrazeneca-covid19-vaccine-trial-hold-patient-report/　.

3.　Levin NA, Kivity S, Szyper-Kravitz, Shoenfeld Y. Transverse myelitis and vaccines: a multi-analysis. Lupus. (2009) 18: 1198-1204. 

4.　Loftus P. AstraZeneca COVID-19 Vaccine Trials Resume in U.K. WSJ. (2020). https://www.wsj.com/articles/astrazeneca-covid-19-vaccine-trials-resume-in-the-u-k-11599922981　.

5.　　牛津大学腺病毒重组新冠病毒疫苗I/II期临床结果和展望　严家新科学网博客2020-7-24　http://blog.sciencenet.cn/blog-347754-1243422.html