为什么新冠病毒感染后有少数人后果特别严重？

(综合对美国纽约5,700名患者进行为期5周跟踪的结果和对法国的50个病例的研究资料。）

一小部分人更容易因新冠病毒（SARS-CoV-2）感染而出现严重并发症和死亡。是什么导致了人群中少数人的这种脆弱性？

越来越多的证据表明，患有严重新冠肺炎（COVID-19）的患者往往存在一种或多种既存疾病，也可称为共发疾病（co-morbidities)。为了统计需要住院治疗的新冠肺炎患者的共发疾病情况，最近的一个病例系列研究对纽约市12家不同医院的5,700名患者的病程进行了为期5周的跟踪。研究发现，住院患者的中位年龄为63岁，其中57%的患者有高血压，34%的患者有糖尿病，42%的患者有肥胖症。有趣的是，绝大多数患者(88%)有两种或两种以上的共发疾病。

这些潜在疾病显然是严重新冠肺炎的危险因素，但决定受感染患者发病率和死亡率的确切机制尚不清楚。尽管如此，大量关于这个主题的文献不断涌现，提供了一些新的见解。

先天免疫系统的前哨细胞(Sentinel cells）可以感知到从未遇见过的病毒的存在，并触发一系列事件，将巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞等免疫细胞动员到感染部位。一旦到达那里，这些免疫细胞就会产生一类叫做细胞因子（cytokines）的前炎症信号蛋白，它会诱导其他的反应，并使T细胞和B细胞为未来的功能做好准备。

第一波细胞因子包括I型干扰素，它刺激信号级联，最终限制病毒复制。随着感染的进展和病毒被清除，所募集的免疫细胞和产生的细胞因子通常会消退，病人就会康复。然而，在某些情况下，免疫反应持续，导致过度的炎症反应，通常被称为细胞因子风暴（cytokine storm）。

为了明确新冠病毒相关的细胞因子风暴中的一些关键因素，法国的一个研究小组分析了50名经历不同严重程度的新冠肺炎患者的细胞因子反应。研究人员发现，患有严重疾病的患者血液中的病毒含量一直很高，这种情况被称为“病毒血症”(viremia)，并且I型干扰素的应答能力明显受损。相比之下，轻、中度疾病患者表现为低病毒血症和高I型干扰素反应。

与此同时，重症患者的促炎细胞因子－－肿瘤坏死因子-⍺和白细胞介素-6 (IL-6)水平升高，这两者都是发热和其他组织变化的主要促发因子，这些变化是在细胞因子产生时发生的反应。作者认为，在严重新冠肺炎患者中出现的急性呼吸窘迫综合征可能是由这些促炎细胞因子和受损的I型干扰素反应共同作用而触发的。

作者还指出，危重病人产生的T细胞水平较低，这与新冠病毒能感染和杀死T细胞的观察结果一致。因为T细胞对于直接杀死受感染的宿主细胞以及调节和/或抑制免疫反应至关重要，这一发现将进一步解释为什么严重疾病的患者有更多的炎症。

促炎细胞因子的增加也会导致凝血功能障碍。正常的血液凝血通常包括凝血因子的聚集，以限制过度出血和诱捕微生物。

新冠病毒感染可导致血栓形成（thrombosis），在肺内形成小的血凝块，限制血液流动，从而限制肺内血液的氧合作用。有时，血凝块会破裂，进入血管，导致流向大脑或其他重要器官的血流的阻塞，从而影响其功能，甚至会危及生命。血凝块的消化释放出称为D-二聚体(D-dimers)的小蛋白质片段，它被用作严重疾病的生物标志物，与新冠肺炎患者死亡风险的增加有关。当血凝块形成和分解时，凝血因子的供应被耗尽，导致血管渗漏和液体进入肺和其他组织。

随着我们对新冠病毒发病机制有了更透彻的理解，可能有必要通过监测肿瘤坏死因子-⍺、IL-6和D -二聚体等生物标志物的存在来跟踪高危患者的疾病进展。与严重新冠肺炎相关的共发疾病也可能阻止I型干扰素的产生并加剧炎症。例如，肥胖会导致I型干扰素反应减少。联合使用干扰素和/或针对IL-6或肿瘤坏死因子-⍺的抗炎治疗可减轻患者的疾病严重程度。

目前正在进行临床试验，以评估针对新冠肺炎的IL-6靶向治疗的益处。此外，如果及时检测到D -二聚体，患者可以使用肝素或其他血液稀释剂来预防血栓形成，这可能会改善新冠肺炎的预后。还需要进一步研究，以开发可作用于新冠病毒感染中的关键炎症标志物的其他药物。

综上所述，在严重的新冠肺炎病例中，有约95%的病例都是与老年人或上述共发疾病有关。在50岁以下的人群中，也有很小一部分人病情严重，即使没有明显的共发疾病，也会死于新冠病毒感染。专家认为，某些遗传因素可能会使原本健康的年轻人更容易患上严重的疾病。关于遗传因素这个话题，洛克菲勒大学的Jean-Laurent Casanova博士目前正在领导一个项目，该项目旨在识别导致个体易患严重新冠肺炎的基因。

参考文献：

1.  Presenting Characteristics, Comorbidities, and Outcomes Among 5700 Patients Hospitalized With COVID-19 in the New York City Area.

JAMA. Published online April 22, 2020. doi:10.1001/jama.2020.6775 

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2765184

2.  Impaired type I interferon activity and exacerbated inflammatory responses in severe Covid-19 patients, medRxiv, April 23, 2020.

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.19.20068015v1

3.  Genetic Factors Contributing to the Severity of COVID-19

https://www.annualreviews.org/shot-of-science/event/covid-vulnerability-live-panel