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Nature综述:病毒的跨物种传播和毒力的进化(4)

已有 3255 次阅读 2020-3-12 10:29 |个人分类:科学普及|系统分类:科普集锦| 系统基因组学, 毒力, 进化, Nature, 病毒, Nature

Nature综述:病毒的跨物种传播和毒力的进化

    4系统基因组学用于评估毒力的进化


题记:

当前给全人类造成重大危害的新冠病毒可能来源于蝙蝠。新冠病毒在实现从蝙蝠到人的跨物种传播后,其毒力会如何演变?

本文介绍的原理和方法可能为我们今后进一步思考和研究相关问题提供有益的启示。

(已发布该综述论文的14部分,未完待续) 

题目为《The phylogenomics of evolving virus virulence ( 病毒毒力的进化与系统基因组学 )》的综述论文于2018年12月发表在  Nature Reviews Genetics| volume 19:769-756  

 

4系统基因组学用于评估毒力的进化 

病毒的系统发育研究,包括那些考虑全基因组序列的研究,经常被用来研究病毒进化的各个方面。特别是病毒系统发生学(phylogenies正越来越多地被用来理解关键表型特征毒力的进化(见后面描述的例子)系统基因组学(Phylogenomics为了解毒力进化提供了一种有用的方法,并建立了一套假说,可用适当的实验方法进行验证。

我们还认为,系统基因组学自然选择(natural selection如何影响毒力提供了有价值的信息,可以用来测试毒力进化的一般模型,从而为研究毒力进化的理论和实验方法提供一个关键的链接。

这种方法的关键是在病毒的系统发育树(phylogenetic trees上对突变进行定位(mapping,病毒样品来源于同一次或多次疾病暴发,来源于储存宿主新宿主。这些变化涉及的系统发育位置,无论它们落在浅或深的节点( nodes分支branches),和/单独或平行( singularly or in parallel),使我们有可能推断,至少在广义上,选择压力毒力突变的作用,并由此推断毒力进化的重要方面(专栏1;1)

毒力决定因子的适应度( fitness )越高,它在病毒群体中传播的速度就越快,在病毒系统发育上就下沉得越深(即更接近树的)上,包括在连接储存宿主新宿主的分支上。具有特殊重要性的是,同一突变如重复发生则会定位在深枝上,此类突变跨越多次爆发或多个跨物种传播事件,因为平行进化和趋同(convergent进化都可以是适应性进化(adaptive evolution)的典型特征(1)。例如,在西尼罗河病毒(WNV)的病例中,病毒解旋酶(helicase 蛋白的单一突变在鸟类高死亡率暴发中反复出现,表明此突变具有选择性优势。同样,脊髓灰质炎病毒的口服脊髓灰质炎疫苗(OPV)株毒力的逆转与广泛的平行进化有关,在果蝇病毒CDrosophila virus C的跨物种传播实验研究中,平行进化也与宿主特异性适应有关。

因为适应性进化一直在起作用,被关注的序列的系统发育进化树可能有特征性的构型,与特定分支相关的序列也可能包含表明正向(positive选择的基因组特征,氨基酸变化的快速固定或每个氨基酸位点非同义( nonsynonymous)替代同义替代的比率(d N / d S比率)增加。在特定毒力突变经常发生平行或趋同进化的情况下,也有可能相关的氨基酸位点具有正向选择的特征,如d N /d S比率升高(如在WNV的例子中;见后文)

按照同样的逻辑,落在病毒系统进化树中较低分支上的突变(即更接近顶端)只在较小比例的种群中出现,因此更有可能是适应度较低的,因此可以通过纯化选择(purifying selection将其去除。因此,决定毒力的突变只会重复地落在顶端分支上,这可能会抑制病原体适应性的其他方面,从而在种群规模上降低R0

尽管这种方法有坚实的理论和实验基础,但一个复杂的因素是,最近出现的决定毒力的突变,即使从选择上看是有利的,也必然会向顶端而不是向内部分支发展。同样,虽然发生流行,d N / d S的比率在较短时间,例如在几次爆发期间不会明显改变,因为突变可能还没有达到被正向选择固定的程度,或还没有足够的时间被纯化选择所纯化。而且可能很难检测到仅发生过一次的选择性突变。检测不依赖于d N /d S的正向选择的方法,如基于树形状图的方法,或跟踪与那些被认为属于中性进化的突变相比频率增加的突变,可能因此而增强我们的分析能力。

根据掌握既有知识的程度,毒力突变的系统发育图谱可以以两种方案构建。在一个自上而下的方案中,毒力决定因子是未知的,建立一个病毒的系统发生树时,将突变依次映射到这个系统发生树上,然后确定哪些突变位于关键分支( key branches上。这些关键分支包括直接与跨物种传播相关的事件、新地理区域的入侵、传播率的增加、发病率和/或死亡率的激增或明显的正向选择的例证。以这种方式识别的突变毒力决定因子的候选者,可以在适当的实验框架中进行测试。这种方法的一个例子如图2所示。

构建毒力突变的系统发育图谱的第二种方案自下而上,该方法是利用现有关于毒力决定因子的知识,如由实验研究获得的知识。假定的毒力因子映射到系统基因组,其在系统基因组树上的位置(也就是深或浅分支,单个或平行/趋同进化)可用来推断它如何影响毒力进化,是否与其他的突变相联系,这其他的突变可能反映了该病毒所面临的进化上的权衡( trade- offs选择的压力

虽然这种系统基因组学方法( phylogenomic approach 正越来越多地用于识别毒力决定因子,我们将在后面讨论一些真实的数据示例,它也可以用来对毒力进化的性质作出一般性说明。具体地说,一个毒力突变可能深入到系统发育的各个分支,使其在随后的分支中得以遗传,并且一个毒力突变是平行进化的,或者有证据表明是正向选择的,这必然意味着毒力是选择性有利的。相反地,一个毒力决定因子发生在浅枝上,并且受到强纯化(negative)选择的影响,这表明毒力并不是直接有益的,可能是因为它抑制了总体适应度的其他组成部分。

在这种情况下,每个高毒力的实例可能代表一个独立的和暂时的进化事件。如果只有一个突变与病毒毒力的变化有关,西尼罗河病毒( WNV的情况下,那么这个毒力的变化可能从选择上来讲是有利的,但在进化上却未与传播能力( transmissibility作权衡, 传播能力的降低可能需要位于基因组中其它地方的额外的相关突变来补偿。因此,如果多个突变落在一个与毒力变化相关的分支上,可能有些是毒力决定因子,而其他的则与在其他性状上的进化权衡有关。

尽管我们只是从新发病毒( emerging viruses的角度对其进行了描述,但从理论上讲,这种系统基因组学方法可以应用于任何系统,在该系统中可以推断出系统发育,并且可以通过实验来评估单个突变毒力的影响。类似地,它可以用来研究与疾病出现相关的其他病毒学特征,特别是宿主范围(host range。例如,禽流感病毒跨物种传播到人类以后发生相同的氨基酸变化,这种重复的进化强烈表明,这些氨基酸变化直接影响宿主范围。类似的方法也被用来阐明病毒和宿主之间在进化上的军备竞赛( arms race的特征。

然而,关键的是这里描述的方法也应该被认为是一种理想化的方法,当有限数量的基因组突变独立地对毒力的形成发挥作用时,这种方法效果最佳。当突变之间有更复杂的相互作用时,致病因子可能更难识别,这一点对粘液瘤病毒( myxoma virusMYXV)似乎是确实的(专栏2)。尽管异位显性 epistasisRNA病毒中可能很常见,但目前对毒力突变是否以异位显性方式相互作用知之甚少。同样,这种方法可能最适合RNA病毒,因为它们受限制的基因组大小意味着它们可能只含有有限数量的致病因子,因此它们更可能发生平行和/或趋同进化,它们的重组率(会使系统基因组关系复杂化)在物种内部通常是相当低的。

相关博文:

Nature综述:病毒的跨物种传播和毒力的进化(1) 2020-03-05

Nature综述:病毒的跨物种传播和毒力的进化 (2) 2020-03-07

Nature综述:病毒的跨物种传播和毒力的进化(3) 2020-03-09

原文全文下载:

The phylogenomics of evolving virus virulence.pdf



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