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罕见病与孤儿药

已有 7523 次阅读 2017-3-4 20:00 |个人分类:生物制药|系统分类:科普集锦| 孤儿药, 罕见病

一、什么是罕见病

罕见病是发病率低，但病种繁多、症状严重的一类疾病。根据中华医学会医学遗传学分会提出的中国罕见病定义，罕见病即患病率低于1/500000或新生儿发病率低于1/10000的疾病。目前国际较为公认的罕见病已近7000种，我国尚无罕见病种类的统计数据和病种目录。由于各地区医疗水平的差异，罕见病的诊断和防治也存在较大差异。目前罕见病主要涉及儿科、医学遗传科、儿童内分泌科、神经内科、骨科等专业。约有80%的罕见病由基因缺陷导致，仅有不到5%的罕见病能有效干预或治疗。2016年2月5日上海市卫计委出台了《上海市主要罕见病名录(2016年版)》共纳入56种罕见病（表1），这是我国第一部由地方出台的罕见病名录。这一首创举动将会为这些入选的罕见病的患者提供更多可借鉴的专业诊断和治疗方法。2016年9月23日中国罕见病发展中心（CORD）特别发布了《中国罕见病参考名录》共有147种疾病被列入这一名录（表2）。

二、孤儿药

孤儿药即治疗罕见病的药物。目前，全球已有近400种孤儿药上市，另有450种药物在研发中。我国上市的孤儿药仅有约130个，远远不能满足治疗需求。由于国内对孤儿药缺少优先审批、简化流程等法案和措施，因而发达国家的孤儿药进入中国市场程序复杂、遥遥无期。

近年来，随着公众社会认知度提高、国家支持政策出台、诊断及治疗手段增多，罕见病领域风向正在转暖。路透社有关数据显示，过去10年间孤儿药销售额年均增长率优于非孤儿药。据Igeahub预测，2018年全球最畅销10大孤儿药中，利妥昔单抗、来那度胺、依库珠单抗将位列前三（表3）。届时，孤儿药领域市场规模将达到1270亿美元，约占处方药总销售规模的16%。而EvaluatePharma也预测，到2020年孤儿药全球年销售额将高达1760亿美元，在世界处方药市场中的份额(不计仿制药)将达到19.1%。

表1 中国罕见病参考名录列表

序号	中文名称	英文名称
1	苯丙酮尿症	Phenylketonuria (PKU)
2	肝豆状核变性	Wilson disease (WD)
3	杜氏肌营养不良症	Duchenne muscular dystrophy (DMD)
4	糖原累积病	Glycogen storage disease (GSD)
5	粘多糖贮积症	Mucopolysaccharidosis (MPS)
6	范可尼贫血	Fanconi anemia (FA)
7	血友病	Hemophilia
8	戈谢病	Gaucher disease (GD)
9	先天性肾上腺皮质增生症	Congenital adrenal hyperplasia (CAH)
10	原发性肉碱缺乏症	Primary carnitine deficiency (PCD)
11	甲基丙二酸血症	Methylmalonic academia (MA)
12	大疱性表皮松解症	Epidermolysisbullosa (EB)
13	遗传性进行性肾炎（Alport综合征）	Alport syndrome
14	马凡综合征	Marfan syndrome
15	亨廷顿舞蹈症	Huntington disease (HD)
16	脊髓性肌萎缩症	Spinal muscular atrophy (SMA)
17	半乳糖血症	Galactosemia
18	脊髓小脑性共济失调	Spinocerebellar ataxia (SCA)
19	先天性高胰岛素性低血糖血症	Familial hyperinsulinemic hypoglycemia (HHF)
20	成骨不全症（脆骨病）	Osteogenesisimperfecta (OI)
21	常染色体隐性多囊肾病	Autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD)
22	软骨发育不全	Achondroplasia
23	脊髓延髓肌肉萎缩症（肯尼迪氏症）	Spinal and bulbar muscular atrophy (Kennedy disease)
24	枫糖尿症	Maple syrup urine disease (MSUD)
25	尿素循环障碍	Urea cycle disorder
26	湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征	Wiskott-Aldrich syndrome (WAS)
27	白化病	Albinism
28	结节性硬化症	Tuberous sclerosis complex (TSC)
29	法布雷病	Fabry disease
30	雷特综合征	Rett syndrome
31	普拉德—威利综合征	Prader-Willi syndrome (PWS)
32	威廉姆斯综合征	Williams syndrome (WS)
33	小儿X连锁无丙种球蛋白血症	X-linked agammaglobulinemia (XLA)
34	神经纤维瘤	Neurofibromatosis (NF)
35	异戊酸血症	Isovalericacidemia (IVA)
36	β-酮硫解酶缺乏症	Beta-ketothiolase deficiency
37	阵发性睡眠性血红蛋白尿症	Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH）
38	肢带型肌营养不良	Limb-girdle muscular dystrophy (LGMD)
39	尼曼—匹克氏病	Niemann-Pick disease (NPD)
40	戊二酸血症	Glutaric academia (GA)
41	重症联合免疫缺陷	Severe combined immunodeficiency (SCID)
42	酪氨酸血症	Tyrosinemia
43	多发性硬化	Multiple Sclerosis (MS)
44	脂肪酸氧化作用缺陷	Fatty acid oxidation defect
45	家族性痉挛性截瘫	Hereditary spastic paraplegia (HSP)
46	X连锁肾上腺脑白质营养不良	X-linked adrenoleukodystrophy (XLD)
47	努南综合征	Noonan syndrome (NS)
48	瓜氨酸血症	Citrullinemia
49	中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症	Medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency (MCADD)
50	特发性肺动脉高压	Primary Pulmonary Hypertension (PPH)
51	肌萎缩侧索硬化症	Amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
52	视网膜色素变性症	Retinitis pigmentosa (RP)
53	佩梅病	Pelizaeus-Merzbacher disease (PMD)
54	腓骨肌萎缩症	Charcot-Marie-Tooth disease (CMT)
55	白塞病	Behçet disease
56	克罗恩病	Crohn''s disease
57	热纳综合征	Asphyxiating Thoracic Dystrophy (Jeune syndrome)
58	淋巴管肌瘤病	Lymphangioleiomyomatosis (LAM)
59	肢端肥大症	Acromegaly
60	早发性帕金森病	Early-onset Parkinson disease
61	多发性骨髓瘤	Multiple myeloma
62	掌跖角化症	Palmoplantarkeratoderma
63	生物素酶缺乏症	Biotinidase deficiency
64	原发性慢性肉芽肿病	Chronic primary granulomatous disease
65	先天性角化不良	Dyskeratosiscongenita
66	丙酸血症	Propionic academia
67	四氢生物蝶呤缺乏症	Tetrahydrobiopterin deficiency
68	X-连锁高IgM综合征	X-linked hyper IgM syndrome
69	低碱性磷酸酯酶血症	Hypophosphatasia
70	脆性X染色体综合征	Fragile X syndrome (FX)
71	Leber遗传性视神经病变	Leber hereditary optic neuropathy (LHON)
72	地中海贫血	Thalassemia
73	卡尔曼综合征	Kallmann syndrome
74	天使综合征	Angelman syndrome (AS)
75	视网膜母细胞瘤	Retinoblastoma
76	线粒体脑肌病伴高乳酸血症和脑卒中样发作（MELAS综合征）	Mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes (MELAS)
77	先天性红细胞生成障碍性贫血	Congenital dyserythropoietic anemia (CDA)
78	生长激素缺乏症	Growth hormone deficiency
79	婴儿严重肌阵挛性癫痫（Dravet综合征）	Dravet syndrome
80	永久性新生儿糖尿病	Permanent Neonatal Diabetes Mellitus
81	体制性肝功能不良性黄疸（Gilbert综合征）	Gilbert''s syndrome (GS)
82	季肋发育不全	Hypochondroplasia
83	非典型溶血性尿毒症综合征	Atypical hemolytic-uremic syndrome (aHUS)
84	朗格汉斯细胞组织细胞增生症	Pulmonary Langerhans cell histiocytosis (PLCH)
85	烟雾病	Moyamoya disease
86	家族性低血钾症	Familial Hypokalemia
87	林岛综合征（VHL综合征）	Von Hippel–Lindau disease (VHL syndrome)
88	硬皮病	Scleroderma
89	红细胞增多症	Erythocytosis
90	先天性肌无力综合征	Congenital Myasthenic Syndromes (CMS)
91	视神经脊髓炎	Neuromyelitisoptica (NMO)
92	遗传性血管性水肿	Hereditary angioedema (HAE)
93	全羧化酶合成酶缺乏症	Holocarboxylasesynthetase deficiency
94	低磷性佝偻病	Hypophosphatemic rickets
95	侏儒综合征	Laron syndrome
96	溶酶体酸性脂肪酶缺乏症	Lysosomal acid lipase deficiency
97	重症先天性粒细胞缺乏症	Severe congenital neutropenia
98	卟啉病	Porphyria
99	Aicardi-Goutières综合征	Aicardi-Goutières syndrome （AGS）
100	动脉肝脏发育不良综合征	Alagille syndrome
101	轴前肢端骨发育不全	Nageracrofacialdysostosis (Preaxialacrodysostosis)
102	多发性骨骺发育不良	Multiple epiphyseal dysplasia
103	进行性骨化性肌炎	Myositis ossificansprogressiva (MOP)
104	色素失禁症	Incontinentiapigmenti
105	遗传性果糖不耐受症	Hereditary fructose intolerance
106	无脑回畸形	Lissencephaly
107	竹节状毛发综合征（Netherton综合征）	Netherton syndrome
108	遗传性出血性毛细血管扩张症	Heriditary hemorrhagic telangiectasia (HHT)
109	Rubinstein-Taybi综合征	Rubinstein-Taybi syndrome
110	隐眼—并指（趾）综合征	Cryptophthalmos-syndactylysyndrom
111	指甲髌骨综合征（Turner-Kieser综合征）	Nail-patella syndrome (Turner-Kieser syndrome)
112	谷固醇血症	Sitosterolemia
113	自身免疫性肠病第Ⅰ型	Immune dysregulation-polyendocrinopathy-enteropathy-X-linked syndrome （IPEX）
114	高前列腺素E综合征（巴特综合征）	Hyperprostaglandin E syndrome (Bartter syndrome)
115	先天性Cajal氏间质细胞增生合并肠道神经元发育异常	Congenital Interstitial Cell of Cajal Hyperplasia with Neuronal
116	先天性胆酸合成障碍	Inborn errors of bile acid synthesis
117	弗里曼—谢尔登氏综合征	Freeman-Sheldon syndrome (FSS)
118	躯干发育异常	Campomelic dysplasia（CD）
119	Lennox-Gastaut综合征	Lennox-Gastaut syndrome (LGS)
120	神经病—共济失调—色素性视网膜炎综合征	Neuropathy - ataxia, and retinitis pigmentosa (NARP syndrome)
121	肌强制性营养不良	Myotonic dystrophy (MD)
122	面肩胛肱型肌营养不良症	Facioscapulohumeral muscular dystrophy
123	共济失调—毛细血管扩张症	Ataxia-telangiectasia (AT)
124	低血钾型周期性麻痹	Hypokalemic periodic paralysis
125	线粒体肌病	Nemaline myopathy
126	再生障碍性贫血	Aregenerative anemia
127	高苯丙氨酸血症	Hyperphenylalaninemia
128	特纳综合征	Turner syndrome
129	X联锁鱼鳞病	Recessive X-linked ichthyosis
130	镰刀型细胞贫血症	Sickle cell disease
131	骨髓增生异常综合征	Myelodysplastic syndromes (MDS)
132	歌舞伎面谱综合征	Kabuki syndrome
133	假性软骨发育不全	Pseudoachondroplasia
134	进行性家族性肝内胆汁淤积症	Progressive familial intrahepatic cholestasis
135	新生儿呼吸窘迫综合征	Neonatal respiratory distress syndrome
136	囊性纤维化	Cystic fibrosis (CF)
137	遗传性多发脑梗死性痴呆	Hereditary multi-infarct dementia (Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy, CADASIL)
138	Gitelman综合征	Gitelman syndrome
139	Joubert综合征	Joubert syndrome
140	McCune-Albright综合征	McCune-Albright syndrome (MAS)
141	家族性高胆固醇血症	Familial hyperchylomicronemia （FH）
142	黑斑息肉综合征	Peutz-Jeghers syndrome (PJS)
143	庞贝氏症	Pompe disease
144	腹膜假黏液瘤	Pseudomyxoma peritone (PMP)
145	克氏综合征	Klinefelter syndrome
146	重症肌无力	Myasthenia gravis (MG)
147	猫叫综合征（5P-综合征）	cri-du-chat syndrome (5p-syndrome)

表2 上海市主要罕见病名录（2016年版）

序号	系统	中文疾病名称	英文疾病名称	诊断方法	主要治疗原则
1	内分泌与代谢疾病	精氨酸酶缺乏症	Arginase deficiency	生化/基因等	药物/饮食干预/移植等
2	肾脏疾病	非典型溶血性尿毒症	Atypical hemolytic uremic syndrome	生化/基因等	药物等
3	内分泌与代谢疾病	β-酮硫解酶缺乏症	Beta-ketothiolase deficiency	生化/基因等	饮食干预等
4	内分泌与代谢疾病	生物素酶缺乏症	Biotinidase deficiency	生化/基因等	药物等
5	免疫疾病	Chediak-Higashi 综合征	Chediak-Higashi syndrome	基因等	移植等
6	免疫疾病	原发性慢性肉芽肿病	Chronic primary granulomatous disease	免疫/基因等	药物/移植等
7	内分泌与代谢疾病	瓜氨酸血症	Citrullinemia	生化/基因等	药物/饮食干预/移植等
8	内分泌与代谢疾病	先天性肾上腺皮质增生症	Congenital adrenal hyperplasia	生化/基因等	药物等
9	内分泌与代谢疾病	先天性肾上腺发育不良	Congenital adrenal hypoplasia	生化/基因等	药物等
10	内分泌与代谢疾病	先天性高胰岛素性低血糖血症	Congenital hperinsulinemic hypoglycemia	生化/基因等	药物/手术等
11	血液疾病	先天性纯红细胞再生障碍性贫血	Diamond-Blackfan anemia	骨髓/基因等	药物/移植等
12	血液疾病	先天性角化不良	Dyskeratosis congenita	基因等	移植等
13	内分泌与代谢疾病	法布雷病	Fabry disease	生化/基因等	药物等
14	血液疾病	家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症	Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis	血液/基因等	移植等
15	血液疾病	范可尼贫血	Fanconi anemia	血液/基因等	移植等
16	内分泌与代谢疾病	半乳糖血症	Galactosemia	生化/基因等	饮食干预等
17	内分泌与代谢疾病	戈谢病	Gaucher's disease	生化/基因等	药物/移植等
18	内分泌与代谢疾病	戊二酸血症 I 型	Glutaric acidemia I	生化/基因等	饮食干预等
19	内分泌与代谢疾病	糖原累积病	Glycogen storage diseases	生化/基因等	药物等
20	血液疾病	血友病	Hemophilia	凝血/基因等	输血/药物等
21	消化疾病	肝豆状核变性	Hepatolenticular degeneration	生化/基因等	药物/饮食干预等
22	皮肤疾病	遗传性大疱性表皮松解症	Hereditary epidermolysis bullosa	病理等	药物等
23	内分泌与代谢疾病	全羧化酶合成酶缺乏症	Holocarboxylase synthetase deficiency	生化/基因等	药物等
24	骨骼疾病	低碱性磷酸脂酶血症	Hypophosphatasia	生化/基因等	药物等
25	骨骼疾病	低磷性佝偻病	Hypophosphatemic rickets	生化/基因等	药物等
26	心血管疾病	特发性肺动脉高压症	Idiopathic pulmonary arterial hypertension	影像等	药物等
27	内分泌与代谢疾病	异戊酸血症	Isovaleric acidemia	生化/基因等	饮食干预等
28	内分泌与代谢疾病	莱伦氏综合征	Laron syndrome	生化/基因等	药物等
29	内分泌与代谢疾病	长链3-羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症	Long chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency	生化/基因等	饮食干预等
30	内分泌与代谢疾病	溶酶体酸性脂肪酶缺乏症	Lysosomal acid lipase deficiency	生化/基因等	药物/饮食干预等
31	内分泌与代谢疾病	枫糖尿症	Maple syrup urine disease	生化/基因等	饮食干预等
32	内分泌与代谢疾病	中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症	Medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency	生化/基因等	饮食干预/药物等
33	内分泌与代谢疾病	甲基丙二酸血症	Methylmalonic acidemia	生化/基因等	饮食干预/药物等
34	内分泌与代谢疾病	黏多糖贮积症	Mucopolysaccharidoses	生化/基因等	移植/药物等
35	内分泌与代谢疾病	多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症	Multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency	生化/基因等	药物/饮食干预等
36	内分泌与代谢疾病	尼曼匹克病	Niemann-Pick disease	生化/基因等	药物/移植等
37	五官疾病	非综合征性耳聋	Non-syndromic deafness	基因等	手术等
38	内分泌与代谢疾病	Noonan综合征	Noonan syndrome	生化/基因等	药物等
39	内分泌与代谢疾病	鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症	Ornithine transcarbamylase deficiency	生化/基因等	饮食干预/药物等
40	骨骼疾病	成骨不全症	Osteogenesis imperfecta	基因等	药物等
41	血液疾病	阵发性睡眠性血红蛋白尿	Paroxysmal nocturnal hemoglobinuia	血液免疫等	药物等
42	内分泌与代谢疾病	苯丙酮尿症	Phenylketouria	生化/基因等	饮食干预等
43	内分泌与代谢疾病	Prader-Willi综合征	Prader-Willi syndrome	基因等	药物等
44	内分泌与代谢疾病	原发性肉碱缺乏症	Primary carnitine deficiency	生化/基因等	药物/饮食干预等
45	内分泌与代谢疾病	丙酸血症	Propionic acidemia	生化/基因等	饮食干预/药物等
46	免疫疾病	重症联合免疫缺陷	Severe combined immunodeficiency	血液免疫/基因等	移植等
47	血液疾病	重症先天性粒细胞缺乏症	Severe congenital neutropenia	血液/基因等	移植等
48	血液疾病	先天性中性粒细胞减少伴胰腺机能不全综合征	Shwachman-Diamond syndrome	血液/基因等	移植等
49	内分泌与代谢疾病	Silver-Russell 综合征	Silver-Russell syndrome	基因等	药物/手术等
50	内分泌与代谢疾病	四氢生物蝶呤缺乏症	Tetrahydrobiopterin deficiency	生化/基因等	药物等
51	内分泌与代谢疾病	酪氨酸血症	Tyrosinemia	生化/基因等	饮食干预/移植等
52	内分泌与代谢疾病	极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症	Very long chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency	生化/基因等	饮食干预/药物等
53	免疫疾病	湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征	Wiskott-Aldrich syndrome	基因等	移植等
54	免疫疾病	X-连锁无丙种球蛋白血症	X-linked agammaglobulinemia	血液免疫/基因等	药物等
55	免疫疾病	X-连锁高IgM血症	X-linked hyper IgM syndrome	基因等	移植等
56	免疫疾病	X-连锁淋巴增生症	X-linked lymphoproliferative disease	基因等	移植等

（注:名录按英文疾病名称首字母排序。）

来源：上海市卫生和计划生育委员会，沪卫计妇幼〔2016〕005号

表3 2018年最畅销孤儿药TOP10

（数据来源：Igeahub：Top 10 Orphan Drugs and Their Economic Power）

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