CDK4/6抑制剂，如何再打造五十亿美元新市场？

原创 图灵达尔文实验室 人类基因组与机器解读者 6月4日

原标题是，

CDK4/6抑制剂

-伴随诊断方案以及临床试验最优场景的选择

但是，这两天有坏消息传来，PALLAS试验提出的爱博新维持疗法三期失败，辉瑞增长的主要支持遭到打击，接下来还要看Penelope-B的表现如何。

图灵达尔文实验室或许能重新给CDK4/6注入一支强心针。

下文我们详述了原因。

市场背景介绍

CDK4/6抑制剂是针对CDK4和CDK6两个蛋白的靶向药物，目前主要应用于激素受体阳性Her2阴性的乳腺癌患者群体。CDK4/6抑制剂辅助内分泌治疗，在临床上取得了非常积极的效果。

截至目前， FDA批准的三个CDK4/6抑制剂可以作为乳腺癌靶向药物上市，分别是：辉瑞的哌柏西利（Ibrance）、诺华的Ribociclib（Kisqali）和礼来的Abemaciclib（Verzenio）。其中，哌柏西利（Ibrance，爱博新）已经率先在中国上市，后两款CDK4/6抑制剂药物还未在国内上市。爱博新已获全球90 多个国家批准用于HR+/HER2-（LB1）乳腺癌的一线、二线治疗，并在美国，欧洲市场上形成一家独大的局面，辉瑞还在不断拓展爱博新的适应症。

爱博新2015年销售额为7.23亿美元，2016年销售额过20亿美元，2017年销售额过30亿美元，2018年销售额过40亿美元，2019销售额为49.61亿美元；礼来的Abemaciclib2017年销售额为0.21亿美元，2018年销售额为2.55亿美元，2019年销售额为5.80亿美元；诺华的瑞博西尼2017年销售额为0.76亿美元，2018年销售额为2.35亿美元，2019年销售额为4.80亿美元。据医药市场调研机构Evaluate Pharma发布报告预测，爱博新2024 年的全球销售额将达到 91.28 亿美元。

中国国内也有二十几家药厂展开相关药物研发、临床研究以及申报和布局工作。2018年11月，齐鲁制药首家提交哌柏西利胶囊（Palbociclib）的仿制药上市申请，已获CDE承办，齐鲁制药首家按新4类提交哌柏西利胶囊仿制申请。国内递交CDK4/6抑制剂临床申请的厂家包括：

• A.              恒瑞SHR6390、

• B.              轩竹医药吡罗西尼、

• C.              益方生物D-0316、

• D.             贝达BPI-16350、

• E.              正大天晴TQB3616等。

其中，恒瑞的1类新药SHR6390进度最快，已经进入III期临床，目前多家知名企业都在布局CDK4/6抑制剂，未来国内CDK4/6抑制剂竞争将达到白热化。

专业背景介绍

我们希望通过回答下列问题，对药物研发单位提供帮助，目的主要在于（1）降费，（2）提速，（3）显著提高临床试验的成功率，大幅提高药物研发机构在市场上的竞争性。

• 是否存在标志物可预测患者对CDK4 / 6抑制剂的反应？

• 该标志物可能在何种水平上产生？单分子？基因组信息的复杂标记？一种计分方式？

• 如何确定患者在使用CDK4 / 6抑制剂病情进展后是否应继续使用或转换用药方式？

• 是否可以将CDK4 / 6抑制剂与内分泌疗法以外的其他疗法结合使用？

• 是否可以将CDK4 / 6抑制剂的使用范围扩大到Luminal A和LB2型？

• 是否可以将CDK4 / 6抑制剂的使用范围进一步扩大到其他癌症场景？

大约20％的患者最初不会对CDK4 / 6抑制剂产生反应，并且所有患者最终都会产生耐药性。更好地了解内在和获得性耐药的标志物有助于指导治疗。尽管进行了广泛的研究，但雌激素受体阳性仍是对CDK4/6抑制剂起初反应的最佳预测生物标志物。 

PALOMA-1 / TRIO-18最初招募了两组LB1晚期乳腺癌患者：（1）随机对照组；（2）CCND1基因扩增，p16基因缺失（INK4a / CDKN2A）或两者兼有组。然而，这些变异的存在与增加Palbociclib带来的益处无关。在PALOMA-2中也证实了这一点，其中CCND1-CDK4/6-Rb途径中基因的表达水平与Palbociclib联合来曲唑的获益无关。在PALOMA-3中，cfDNA中可检测到PIK3CA突变，但依旧未能预测Palbociclib的获益。

在对AI治疗（芳香酶抑製劑，例如阿那曲唑，來曲唑和依西美坦）产生抗药性的肿瘤中，有25％至40％可以检测到ESR1基因（编码雌激素受体α）的突变，但这些不能预测帕洛西比在PALOMA-3中的获益或耐药性 。在MONALEESA-2中，无论基线Rb，Ki67或p16蛋白表达如何，或CCKN2A或CCND1 mRNA表达水平怎样改变，都可维持Ribociclib的获益。

上述临床努力最终得出一个结论：采用单分子作为标志物的努力基本失败

当然还有临床试验在继续努力。正在进行的一些针对Palbociclib（PYTHIA [NCT02536742，NCT03195192]）和Ribociclib（NCT03195192）的研究是专为研究基于基因和蛋白质的预测生物标记而设计的，旨在更好地了解原发和获得性耐药。我们乐见其成，但是我们也同样因其指导思想和方法设计而为结果感到担心。

我们的解决方案（1）-作为标志物的评分

LB1与三阴型乳腺癌（TNBC）都属于Her2阴性乳腺癌，但是两种病理型对CDK4/6抑制剂的原发性反映从统计上来说截然不同，TNBC患者未能从CDK4/6抑制剂获益（https://www.medpagetoday.com/meetingcoverage/esmo/82501）。即便在Trilaciclib使用组中总生存期有改善，目前的研究认为主要是由于药物与髓系起源的免疫细胞产生了作用，增强了患者免疫功能所致，而非直接对肿瘤细胞杀伤。

然而这为我们提供了一个很好的评估原发性敏感/耐药的数据平台。通过我们的方法，我们将受试者的全局基因组变异信息映射到一个评分数字。这个数字综合反映了LB1与TNBC之间系统性的差异，因此可以尝试用来作为患者对CDK4/6抑制剂原发性敏感的标志物。当我们采用LB1与TNBC的数据建模并制订打分规则之后，我们采用该方法为其他病理型LA，LB2，以及Her2 enriched（纯Her2阳性患者）进行打分。下图为分数在乳腺癌患者中的分布。

该分数在人群中接近正态分布，因此可以采用估计两边outlier的cutoff来确定原发性敏感与耐药人群数目。下表中我们进一步统计了不同病理型的打分结果以及统计特征。

基于不同病理型的分数的统计分布特征，我们可以发现激素阳性患者的确可能会更好地响应CDK4/6抑制剂。但是Her2阳性可能会降低这种响应。因此，我们的结论是，CDK4/6抑制剂推广到LA患者或许带来更明显益处，同时在部分LB2患者中可能也会获益，但需要实际临床数据来将可能获益患者再分出。Her2enriched与TNBC可能单药获益的概率较低，需要考虑配合其他药物。

我们的解决方案（2）-优选其他可能适应症

基于上述方案中涉及的方法，我们可以推广到更广泛的实体瘤癌症场景中。根据肿瘤类型以及病理亚型为上万名患者进行打分，最终通过统计可以确定哪些癌症类型极其病理亚型可能通过使用CDK4/6抑制剂获益，甚至临床试验效果更优于LB1乳腺癌。我们统计了几十种癌症类型上百种病理亚型，目前已经明确了几种癌症类型可能获益显著优于乳腺癌患者。因此在特定癌症场景下，我们判断患者的原发性敏感可能较乳腺癌患者更佳。

上述结果使得设计头对头临床试验来PK新适应症场景原先的一线药物成为可能。通过先进的基因组学评分方法，我们可以帮助药物研发机构精确地靶向新的适应症和更细致的临床场景，不仅缩短了临床试验探索阶段，减少投入在预判不敏感癌种的临床试验的资源，避免浪费资源在注定失败的试验上。更加重要的是，可以通过与当前一线药物的较量，获得更好的临床试验结果，加快审批上市流程。

时间是药厂制胜的法宝，谁先抢占新的制高点，谁就可以获得绝对的市场份额，并提高公司市值。我们欢迎药物研发机构与我们联系，获得更多相关信息与合作机会。

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