一、免疫系统概述

（一）免疫的定义与重要性

免疫系统由多种器官、细胞、蛋白质和化学物质组成，能识别并抵御病原体与异常细胞，同时维持自身耐受，防止对机体造成损害。

（二）先天与适应性免疫的基本概念

1．先天免疫：生来具备，对病原体的反应迅速且广泛，不针对特定病原体，无免疫记忆，是机体的第一道防线。

2．适应性免疫：出生后接触特定抗原而产生，具高度特异性与免疫记忆，能产生持久且强烈的免疫反应，主要由T细胞和B细胞介导。

（三）两者的相互关系

传统观点认为先天免疫激活适应性免疫，但实际两者相互作用复杂，其功能失常会相互影响，精确调控两者对防治免疫相关疾病至关重要。

二、先天免疫系统

（一）组成部分

1．屏障结构：物理屏障如皮肤和黏膜上皮细胞，化学屏障如皮肤和黏膜分泌物中的杀菌抑菌物质，微生物屏障如皮肤和黏膜表面的共生菌，共同阻止病原体入侵，且肠道微生物组与先天免疫系统存在复杂相互作用。

2．细胞成分

（1）树突状细胞（DCs）：源于骨髓，可分为髓样DCs和淋巴样DCs（或浆细胞样DCs），分布广泛，是重要的抗原呈递细胞（APCs），能摄取、加工并呈递抗原，还可分泌细胞因子调节免疫反应，诱导免疫耐受。

（2）粒细胞

① 中性粒细胞：在骨髓中发育成熟，含丰富溶酶体，是抵御病原体的先锋，可通过吞噬、ADCC、释放炎症介质等方式参与免疫反应，还能调节炎症。

② 嗜酸性粒细胞：主要对抗寄生虫，可通过释放颗粒内容物杀伤寄生虫，也有一定吞噬和分泌细胞因子的能力。

③ 嗜碱性粒细胞和肥大细胞：分布于特定组织，表面有IgE受体，参与过敏反应，通过脱颗粒释放炎症介质。

（3）单核细胞和巨噬细胞：来自骨髓造血干细胞，单核细胞进入组织后分化为巨噬细胞，巨噬细胞广泛分布，具有多种表面分子，可吞噬病原体和清除细胞碎片，分为M1和M2型，在免疫反应中发挥不同作用，也是APCs。

（4）自然杀伤细胞（NK细胞）：源于骨髓淋巴样祖细胞，分布于多种组织，能直接杀伤病毒感染和恶性细胞，通过释放穿孔素、颗粒酶、诱导凋亡等方式，还可通过细胞因子调节免疫，影响其他细胞功能。

（5）先天样淋巴细胞

① NKT细胞：表达TCR和NK细胞表面标记，抗原识别谱窄，可快速分泌细胞因子，调节免疫反应，与多种疾病相关。

② γδT细胞：TCR由γ和δ链组成，分布于黏膜和皮下组织，识别非经典抗原，在局部免疫和免疫监视中起重要作用。

③ B1细胞、边缘区（MZ）B细胞和先天淋巴样细胞（ILCs）：B1细胞主要分布于特定腔隙，识别多糖抗原，产生低亲和力IgM抗体；MZ B细胞位于脾脏，分泌IgM，影响T细胞和DCs功能；ILCs缺乏TCR和BCR，分为不同亚群，在炎症、组织重塑等方面起作用。

3．体液成分

（1）补体系统：由多种蛋白质组成，激活后经级联反应产生多种免疫效应，包括细胞裂解、炎症介导、病原体调理和免疫复合物清除，激活途径有经典、凝集素和替代途径，在先天和适应性免疫中均有重要作用，且其细胞内功能可影响T细胞命运。

（2）细胞因子：由多种细胞分泌的小蛋白，包括白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子等，通过与受体结合调节免疫细胞功能，形成复杂网络，对免疫反应的调节至关重要，其异常与多种疾病相关。

（二）主要功能

1．病原体识别：通过模式识别受体（PRRs）识别病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs），PRRs包括分泌型、膜结合吞噬型、膜结合信号型和细胞质信号型受体，不同类型受体识别不同病原体分子，激活相关信号通路，引发免疫反应。

2．炎症反应启动：免疫细胞识别病原体或组织损伤后，通过释放细胞因子、激活血浆酶系统、产生脂质炎症介质等引发炎症，炎症分急性和慢性，急性炎症有红、肿、热、痛等症状，慢性炎症与持续抗原存在有关，可导致组织纤维化和功能受损。

3．训练免疫：感染后，先天免疫细胞可产生长期功能变化，表现为炎症介质产生增加和病原体清除能力增强，机制涉及代谢重编程、表观遗传修饰和炎症介质产生，与适应性免疫记忆不同，不依赖淋巴细胞和抗原特异性。

三、适应性免疫系统

（一）组成部分

1．T细胞：源于骨髓，在胸腺中成熟，表面有TCR，可识别抗原，成熟后分化为多种亚群，包括辅助T细胞（CD4 T细胞）、细胞毒性T细胞（CD8 T细胞）、调节性T细胞（Tregs）和记忆T细胞（TM细胞），各亚群功能不同，通过分泌细胞因子或直接杀伤等方式参与免疫反应。

2．B细胞：负责体液免疫，在骨髓中发育，经历中枢和外周发育阶段，表面有BCR，识别抗原后活化并产生抗体，还可作为APCs，活化后分化为浆细胞（PCs）和记忆B细胞（MBCs），MBCs在再次免疫中起重要作用。

3．抗体（免疫球蛋白，Ig）：由PCs产生，可分为分泌型和膜型，结构上由重链和轻链组成，有可变区和恒定区，通过识别并结合抗原发挥多种生物学功能，如中和病原体、激活补体、介导ADCC、调理作用和参与超敏反应等。

（二）主要功能

1．T细胞介导的细胞免疫：APCs摄取、加工抗原后呈递给T细胞，T细胞识别抗原肽-MHC复合物，激活过程需多种信号，包括TCR与抗原结合、共刺激分子和细胞因子作用，激活后的T细胞增殖分化为效应T细胞，发挥免疫效应，不同亚群功能各异，如Th1、Th2、Th17和Tregs等。

2．B细胞介导的体液免疫：B细胞通过BCR识别抗原，根据抗原类型分为胸腺依赖性（TD）和胸腺非依赖性（TI）抗原，TD抗原激活B2细胞，需Th细胞辅助，TI抗原可直接激活B1细胞，产生低亲和力IgM抗体，无免疫记忆，B细胞活化后分化为PCs和MBCs，抗体在免疫防御中起关键作用。

3．免疫记忆产生：适应性免疫记忆由T和B细胞介导，T细胞介导的免疫记忆包括不同亚群，如效应TM细胞（TEM）、中央TM细胞（TCM）和组织驻留TM细胞（TRM），B细胞介导的体液免疫记忆中，MBCs可在再次接触抗原时快速产生强烈抗体反应，免疫记忆确保机体对再次入侵的病原体能快速有效应对。

四、先天与适应性免疫的相互作用

（一）先天免疫对适应性免疫的参与

1．激活适应性免疫：APCs通过PRRs识别病原体，加工处理后将抗原呈递给T细胞，提供T细胞活化的第一信号，同时激活的先天免疫细胞上调共刺激分子，分泌细胞因子和趋化因子，促进T细胞活化、增殖和迁移，不同类型的DCs在诱导T细胞分化中发挥重要作用。

2．辅助适应性免疫效应阶段：在体液免疫中，巨噬细胞和NK细胞可通过调理作用和ADCC清除病原体；在细胞免疫中，Th1、Th17细胞等可诱导炎症反应，巨噬细胞参与清除抗原，NK细胞也能通过细胞因子分泌影响免疫反应。

（二）细胞因子信号传导

1．先天免疫细胞对适应性免疫的调节：先天免疫细胞识别病原体后产生细胞因子，如IL-1、TNF-α、IFN等，激活适应性免疫细胞，促进DCs成熟和抗原呈递，诱导T细胞分化，不同类型的细胞因子在免疫反应中发挥不同作用，如IL-12对Th1细胞分化的重要性。

2．适应性免疫细胞对先天免疫的调节：T细胞通过分泌细胞因子如IFN-γ、IL-4等调节先天免疫细胞功能，增强巨噬细胞杀菌活性或促进组织修复，TM细胞可通过分泌IFN-γ协调先天免疫反应，B细胞也可通过产生细胞因子影响免疫应答。

3．Toll样受体（TLRs）的作用：TLRs参与调节先天和适应性免疫，可控制APCs和关键细胞因子的激活，同时也能直接调节T细胞和B细胞的发育和功能，影响免疫反应的类型和强度。

（三）免疫稳态的维持

1．影响适应性免疫反应类型：先天免疫细胞通过分泌不同细胞因子，如巨噬细胞分泌IL-12、NK细胞分泌IFN-γ促进Th1细胞分化，巨噬细胞分泌IL-10、肥大细胞和嗜碱性粒细胞分泌IL-4促进Th2细胞分化，从而影响Th1/Th2平衡。

2．调节体液和细胞免疫平衡：NK细胞通过释放细胞因子增强T细胞功能，同时抑制B细胞分化和抗体产生，维持体液和细胞免疫的平衡。

3．影响适应性免疫反应强度：先天免疫细胞通过分泌免疫刺激或抑制因子调节适应性免疫反应强度，如IL-1、IL-12等促进免疫反应，TGF-β等抑制免疫反应，补体系统也可通过多种方式影响免疫反应，此外，MSs检测MADSs和肥大细胞在免疫反应中也发挥作用。

五、免疫失调相关疾病

（一）感染性疾病

1．病毒感染：先天免疫是第一道防线，通过PRRs识别病毒遗传物质，激活相关信号通路，抑制病毒复制，诱导适应性免疫激活，同时，先天免疫细胞功能可受先前暴露影响，产生训练免疫，NK细胞在抗病毒感染中发挥重要作用，可通过多种机制杀伤病毒感染细胞。

2．细菌感染：先天免疫通过PRRs识别细菌成分，激活炎症反应，cGAS-STING通路在细菌感染中的作用复杂多样，适应性免疫激活后，T细胞研究关注细菌超抗原（SAgs）对T细胞的激活及影响，同时B细胞记忆研究也取得进展，发现了新的B细胞分化机制。

3．真菌感染：过去受关注较少，近年来因易感人群增加而受重视，先天免疫通过PRRs识别真菌成分，引发吞噬作用，同时利用氧化和非氧化方法对抗真菌，适应性免疫在真菌免疫中的作用与经典模型相似，但B细胞和T细胞的独特作用尚不明确，抗体在真菌免疫中的作用存在争议。

（二）自身免疫性疾病

1．免疫耐受失调：自身免疫性疾病由免疫耐受机制失效导致，T和B细胞功能异常，产生自身抗体，通过多种方式攻击自身组织，如直接结合细胞受体、激活补体或形成免疫复合物等，T细胞在自身免疫疾病中也起重要作用，但由于其抗原识别多样性和MHC区域的复杂性，研究相对困难。

2．先天免疫激活的影响：先天免疫在自身免疫疾病中起支持作用，如DCs亚群可调节自身免疫反应，巨噬细胞可抑制自身反应性B细胞，粒细胞参与疾病发展，NETs可形成免疫复合物激活免疫反应，此外，训练免疫与自身免疫疾病相关，在不同疾病中有不同表现。

（三）癌症

1．实体瘤免疫：肿瘤免疫循环包括多个步骤，从肿瘤细胞释放抗原到T细胞激活、迁移并杀伤肿瘤细胞，循环效率受肿瘤免疫表型影响，肿瘤微环境（TME）中的细胞具有双重作用，既可能抑制也可能促进肿瘤免疫。

2．血液系统恶性肿瘤免疫：免疫循环同样适用，先天免疫中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、DCs和NK细胞等在肿瘤免疫中起重要作用，适应性免疫中T细胞攻击肿瘤细胞受多种因素影响，B细胞在血液肿瘤中的作用尚不清楚。

六、治疗策略

（一）免疫调节药物

1．靶向先天免疫

（1）调节先天免疫通路和细胞因子：干扰素在治疗感染中有重要作用，但不同类型干扰素作用和副作用不同，如I型干扰素早期使用对病毒感染有效，III型干扰素副作用相对较小；此外，针对炎症风暴，抗细胞因子疗法如抗IL-6治疗在自身免疫疾病和CAR T细胞治疗并发症中有应用，同时阻断其他细胞因子信号的疗法也在发展。

（2）改造先天免疫细胞：在肿瘤微环境中，DCs、NK细胞、髓源性抑制细胞（MDSCs）和巨噬细胞等受关注，通过使用激动剂或抑制剂调节DCs功能，激活NK细胞治疗血液肿瘤，针对MDSCs的治疗策略包括抑制其招募、促进分化、抑制功能和直接清除等，巨噬细胞疗法包括作为载体和CAR-M疗法，具有潜在优势。

2．增强适应性免疫反应

（1）靶向免疫检查点（ICs）：主要靶点包括PD-1/PD-L1、CTLA-4、LAG-3、Tim-3和TIGIT等，通过阻断这些抑制性信号增强T细胞活性，抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4抗体在多种肿瘤治疗中显示出疗效，但不同药物作用机制和适用肿瘤类型有所不同。

（2）工程化免疫细胞治疗：CAR T细胞疗法在血液肿瘤治疗中有良好应用，但在实体瘤治疗中面临挑战，如疗效有待加强和严重副作用等问题，此外，TILs疗法、工程化TCR疗法和NK细胞疗法等也在研究中，CAR NK细胞疗法虽与CAR T细胞疗法类似，但存在体内扩增能力和细胞毒性等问题需要解决。

（二）疫苗

1．激活先天与适应性免疫的重要性：传统疫苗研发注重激活适应性免疫，如今发现激活先天免疫同样重要，两者协同作用可提高疫苗效果，如腺病毒疫苗和mRNA疫苗的研究表明，疫苗引发的先天免疫反应可影响适应性免疫的强度和质量，且两者激活顺序和相互作用机制是疫苗研发的未来方向。

2．基于先天免疫的疫苗策略

（1）开发新型疫苗：针对老年人和免疫功能低下人群，利用对先天免疫的理解开发更有效的疫苗，因为这些人群先天免疫反应减弱，易感染疾病且对疫苗反应差。

（2）疫苗佐剂研发：多数现有疫苗需多次接种，佐剂可加速疫苗免疫反应，通过激活APCs和调节先天免疫细胞功能，如MF59和TLR5配体等佐剂可增强疫苗效果，目前佐剂的研究靶点包括STING通路和MyD88依赖通路等。

七、未来研究方向

（一）免疫调节机制的深入理解

1．系统复杂性与相互作用研究：先天与适应性免疫的联系日益复杂，边界逐渐模糊，免疫激活机制尚不完全清楚，未来需综合考虑多种信号，从传统单细胞研究转向细胞群体行为研究，以深入理解免疫原则。

2．新技术应用与多组学整合：单细胞RNA测序等新技术可高通量分析免疫反应，结合蛋白质表达和空间信息等多组学技术，有助于深入了解免疫细胞功能和疾病相关靶点，但需要计算和系统生物学知识支持，数据科学的发展将推动适应性免疫研究进展。

3．免疫调节因子的作用探索：深入研究免疫细胞各组分的功能，如ILCs在不同组织和疾病中的作用，以及微生物、营养物质和核苷酸等对免疫系统的影响，特别是代谢与免疫的相互作用，可能为疾病防治提供新策略。

4．跨系统相互作用研究：其他系统如外周神经系统与免疫系统的相互作用对免疫功能有重要影响，神经免疫相互作用在免疫调节和疾病发生中起关键作用，此外，红细胞在免疫反应中的调节作用也值得关注，拓宽研究范围至其他系统间相互作用有望带来新发现。

（二）治疗干预的新机遇

1．自身免疫性疾病治疗突破：目前尚无治愈自身免疫性疾病的药物，现有治疗药物副作用大且易复发，分子疗法如单克隆抗体、B细胞耗竭剂和CAR T细胞治疗等有望改善病情，提高治疗精准性，未来研究将关注药物安全性、疗效、副作用和患者依从性等方面。

2．传染病疫苗研发创新：疫苗是防治传染病的重要手段，传统和新型疫苗各有优缺点，mRNA疫苗前景广阔但面临挑战，如需要合适的佐剂和纳米递送载体，安全性和持久性有待验证，后疫情时代，研发低成本、高效、持久且安全的疫苗是关键方向。

3．癌症免疫治疗优化：免疫治疗在癌症治疗中重要性日益凸显，包括免疫检查点阻断（ICB）和细胞免疫治疗（如CAR T细胞、TILs、工程化TCR和NK细胞疗法）等，未来ICB疗法需寻找新靶点和生物标志物，细胞免疫治疗需解决如CAR T细胞的副作用和NK细胞疗法的持久性等问题，以提高治疗效果。