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【再生医学前沿】Nature Biotechnology:生物支架助力原代T细胞体外增殖

已有 411 次阅读 2020-2-14 09:09 |个人分类:再生医学前沿|系统分类:科研笔记

【EFL观点】T细胞治疗有着诱人的应用前景,然而体外扩增T细胞是个难题,David教授展示了可通过设计带有T细胞激活信号功能的复合支架,实现体外的快速扩增。

 

我们依靠人体内强大的免疫防御机制,才得以在充满病毒和细菌的地球环境下生存下来,繁衍生息。在免疫防御机制中,主要依靠体内的白细胞军团,它们可以抵御“外敌”—外界侵入体内的细菌,病毒以及变异的细胞(癌细胞等),而T细胞,是白细胞中的一种,属于白细胞军团中的“特种兵”,它负责执行高难度击杀任务—找到难以杀灭的癌细胞,并点对点进行击杀!


癌细胞的存在破坏了体内正常细胞的生存环境,从而导致各病变器官的衰竭,引起人体的死亡。癌细胞又叫恶性肿瘤细胞,它具有复制速度快,无限增殖以及易于转移的特点。以T细胞为基础的免疫治疗是新出现的一种治疗手段,目前已经在B细胞急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗中显示出前所未有的临床成功。


但T细胞的扩增却存在诸多限制,为了实现T细胞的有效快速扩增,哈佛-麻省理工学院健康科学技术部门David J Mooney教授团队开发了一种模拟抗原呈递细胞的生物支架,可以用于人,小鼠原代T细胞的体外扩增,近期该工作以“Scaffolds that mimic antigen-presenting cells enable ex vivo expansion of primary T cells”在Nature Biotechnology上发表。


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图1 APC-ms的组装与表征


具有功能的T细胞需要进行激活才能发挥效用,而激活T细胞需要三个信号:(1)T细胞受体(TCR)的刺激,(2)共同刺激,(3)促生存细胞因子--CD3,CD28等。在人体内,这些信号是由抗原呈递细胞(APCs)提供的,并将这些信号呈现给T细胞。


 针对T细胞扩增机制,本研究制造了一种由高宽比介孔氧化硅微棒(MSRs)支撑的脂质双分子层(SLBs)组成的复合材料支架(如图1),使用MSRs作为支架支撑,并用白介素-2(IL-2)进行吸附,可促进T细胞的活化,再向其上涂覆液脂双分子层,在双分子层上设定不同密度的T细胞激活信号(TCR刺激和共同刺激)的组合。功能化的SLBs可用于研究T细胞的激活和信号传递,而MSRs可被用于药物传递和疫苗接种。MSR-SLBs促进了可溶性信号向附近T细胞的持续旁分泌,并在功能化后,使T细胞能够在类似于自然APCs的环境中呈现表面信号和可溶性信号。这些由MSR-SLBs通过Tcell激活线索功能化形成的支架被称为APC - miolds (APC-ms)。与传统扩增系统相比,APC-ms促进了原代小鼠和人T细胞以及CD19 CAR-T细胞的多克隆和抗原特异性扩增,代表了一种灵活可调的平台技术,可使高功能T细胞快速扩增。


研究人员利用该扩增生物支架分别对原代小鼠T细胞,原代人源T细胞进行了多克隆扩增和抗原特异性扩增,与传统T细胞扩增方法(Dynabeads,moDCs等)相对比, 提高了2-8倍。


在利用APC-ms对19BBZ CAR-T细胞进行扩增后,将其植入弥漫性淋巴瘤异种移植模型中进行对比试验(如图2所示),结果进一步证明了,利用APC-ms支架扩增的T细胞在扩增效率上更胜一筹,同时在异种移植模型测试中也体现出与其他扩增方式相一致的治疗效果。


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图2 19BBz CAR-T细胞在弥漫性淋巴瘤异种移植模型中的体内疗效


功能T细胞的体外快速扩增是个性化T细胞治疗的一个巨大挑战。与广泛使用的T细胞扩增系统(如Dynabeads和moDCs)相比,APC-ms是一种能够促进更高效的多克隆和抗原特异性细胞扩增的多功能材料平台。APC-ms作为一种模块化的平台技术,可以适应呈现不同的信号库,并改变信号域。例如,可以通过改变MSR特性来调整支架微环境或降解动力学。可以改变脂质配方以调节SLB的稳定性、流动性或表面线索的分配,或通过不同的化学反应使信号附着。我们设想未来APC-ms的迭代可以提供更大的表面和可溶性信号集,从而为ACT生成进一步优化的T细胞。

 

论文链接:

https://www.doi.org/10.1038/nbt.4047




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