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关键是谁提出最初的想法(4)

已有 1599 次阅读 2020-1-15 08:43 |个人分类:博士后研究|系统分类:科研笔记


          关键是谁提出最初的想法(4)

  

         杨海峰:发现肿瘤抑制基因VHL与HIF结合的调控机制



凯林实验室博士后杨海峰,原是武汉大学生物系生化专业的本科生,现为美国托马斯·杰佛逊大学教授。

凯林1957年11月23日出生于纽约。1979年,杜克大学(Duke University)数学 、化学学士,1982年,杜克大学医学院医学博士。在约翰·霍普金斯大学(JHU)和波士顿的丹娜-法伯(Dana-Farber)癌症研究所接受了内科学和肿瘤学的专业培训。1992年,在丹娜-法伯癌症研究所建立了自己的研究实验室,并于2002年成为哈佛医学院(HMS)和妇女医院(BWH)的医学教授。自1998年以来,他一直是霍华德·休斯医学研究所的研究员。2010年,当选美国国家科学院院士,获得加拿大盖尔德纳国际奖。2016年,获得拉斯克基础医学研究奖。他是第16位因在哈佛医学院所做的工作而获得诺贝尔奖的研究员。

凯林的获奖工作是1996-2002之间做的,他阐明了VHL基因缺失对缺氧诱导因子(HIF)以及与其紧密相关的氧感测机制的调控作用,发现了介导该氧感测酶促反应的脯氨酰羟化酶。作为肿瘤学家,多年临床经验使他了解到一些肾脏肿瘤会出现血管密度加大、VHL肿瘤抑制因子缺失的情况。 他和团队发现VHL蛋白会和延伸蛋白B、C(ElonginB and C)以及CUL2蛋白形成复合物(VCB-CUL2 complex),即酶母泛素连接酶同源蛋白,他们便假设VHL蛋白的缺失会使血管内皮生长因子(VEGF)变得稳定,导致血管生成增加。实际上,他很快就发现,即使在常氧状态下,VHL蛋白缺失也会导致VEGF和其他HIF受体的表达上调。

杨海峰介绍说:我是凯林这项工作的主要参与人之一。诺奖官方提供的五篇核心文献第四篇论文(2001年,《科学》)的第一作者Mircea Ivan 发现了低氧诱导因子(HIF)肽上的脯氨酸羟基化是和肿瘤抑制基因VHL结合必须的蛋白质修饰,但不清楚HIF和VHL的结合是否受氧气调控。当时同领域另一实验室的学者在Nature(诺奖官方提供的五篇核心文献第三篇论文)撰文称氧气缺失不影响这俩个蛋白的结合,同实验室也有两位博士后得到了同样结论。但我仔细考虑了之前的实验过程,发现把细胞从缺氧环境拿出来的最后一两分钟里,细胞接触到了氧气。于是,我改进了这个操作,把细胞拿出后,在几秒之内迅速将其变性裂解,再用VHL far-western来检测两个蛋白是否还能结合,果然发现缺氧情况下VHL看不见HIF了。当时凯林拿着X光片成像结果非常高兴,因为这表明了VHL在缺氧情况下对HIF视而不见,在有氧时紧密结合并导致HIF的降解。如果不是这样的,那么HIF脯氨酸的羟基化,VHL和HIF的结合就不是氧气感知的分子机理,整个现象就沒有重大的生理意义了。

凯林团队的发现对今天广泛应用于临床的VEGF抑制剂药物有着直接贡献。基于凯林的工作研发的脯氨酰羟化酶抑制剂药物已在一些国家用于治疗贫血。此外,HIF2a抑制剂药物也已被成功研发,并在肾癌临床试验中展示了良好的疗效。



通过以上描述,我们可以得出如下几点结论:

(1)中国留学生主要是博士后为诺贝尔奖的做出了重要贡献,多名博士后的名字已经记录在颁奖依据的核心文献的第一、第二作者、第三作者名单上。这表明中国留学生在博士后期间就做出过十分了不起的原创科学成果。

(2)王广良率先发现HIF-1,是一项极其重要的科学发现,但不是他提出最初的思想,而是在导师博士后工作的基础上完成的。如果王广良不是放弃这个课题,急急忙忙离开学术界,那么,坚持在这个领域持续做下去,并取得相应的成果,那么,王广良或许可以向霍普金斯医学院格雷德那样,与老师一同获得诺贝尔奖。

(3)江秉华率先克隆出HIF-1基因,这是1995年《美国科学院院刊》论文的主要结果,但毕竟是在王广良寻找和发现HIF(缺氧诱导因子)分离和纯化HIF蛋白因子,测定蛋白氨基酸序列、设计探针、并筛选基因库等工作的基础上,最终完成了HIF基因的克隆。这是个技术问题,尽管后来江秉华在相关领域继续做研究,取得过比较多的应用成果,但毕竟没有做出重要的科学发现。

(4)杨海峰发现肿瘤抑制基因VHL与HIF结合的调控机制。在凯林团队阐明了VHL基因缺失对缺氧诱导因子(HIF)以及与其紧密相关的氧感测机制的调控作用,发现了介导该氧感测酶促反应的脯氨酰羟化酶等工作中,杨海峰是主要参与人之一,但毕竟不是最主要的贡献者,仅是获奖核心文献第四篇论文即2001年《科学》论文的第三作者。

(5)塞门扎与凯林分别在霍普金斯医学院与哈佛医学院做博士后期间,提出了最初的想法,并留在霍普金斯医学院与哈佛医学院继续科学研究,经过二十多年坚持不解的努力终于修成正果,拿下诺贝尔奖。比较有意思的是,塞门扎与凯林,一个1956年出生,一个1957年出生;一个宾夕法尼亚医学院的MD出身,一个杜克大学医学院的MD出身;他们的科学研究也做的十分出色。

 

主要参考文献

1. 陈晓雪 ,《记住:昨天生理学诺奖的重要华人贡献者》《知识分子》2019,10,8 .

2. 叶水送、 陈晓雪,《2019年诺奖的争议:第二位华人现身谈贡献》《知识分子》2019,10,16 .

 3. 叶水送、陈晓雪,《诺奖得主的华人学生:他的实验室像是炼丹炉》《知识分子》2019,10,10 .

 


        






                                          




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