北京时间2024年5月14日17时，美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）微生物学、免疫学和分子遗传学系杨莉莉团队在Nature Biotechnology杂志发表题为“Generation of allogeneic CAR-NKT cells from hematopoietic stem and progenitor cells using a clinically guided culture method”的研究论文。

该论文描述了一种临床指导的方法，利用造血干/祖细胞基因编辑技术和体外无饲养层细胞培养技术，生成用于癌症免疫疗法的“通用型CAR-NKT”细胞，对多种肿瘤展现强大的抗肿瘤效能。

CAR-T细胞疗法（嵌合抗原受体T细胞疗法）是一种革命性的免疫疗法，通过基因编辑患者的T细胞，使其具有更强的识别和攻击癌细胞的能力。然而，尽管CAR-T细胞疗法在治疗某些血液肿瘤方面取得了显著的成功，但其临床潜力仍受到多方面的限制。首先，CAR-T细胞疗法的自体特性限制了其在临床应用中的广泛应用。制造CAR-T细胞的过程复杂且昂贵，同时患者选择也是一个重要的问题。特别是在治疗实体肿瘤方面，CAR-T细胞的疗效并不尽如人意。此外，移植物抗宿主病（GvHD）是CAR-T细胞疗法面临的另一个严重挑战。GvHD是一种严重的并发症，发生在接受异基因免疫细胞治疗的患者身上。在这种情况下，治疗细胞攻击患者自身的健康组织，可能导致严重的器官损伤甚至危及患者的生命。因此，尽管CAR-T细胞疗法在某些情况下取得了突破性的进展，但其临床应用仍面临着许多挑战，包括制造、成本、患者选择以及治疗后的不良反应等方面。

图1a. 生产AlloCAR-NKT细胞示意图

在这个背景下，研究者引入了一种体外无饲养层细胞培养方法，将基因改造后的造血干/祖细胞分化为带有嵌合抗原受体的同种异体自然杀伤T细胞（AlloCAR-NKT细胞）。AlloCAR-NKT细胞产量高、纯度高、稳定性强。这些细胞在体内展现了强大的抗肿瘤效能，表现出有效的肿瘤定位、扩增和持久性。我们生成了针对七种癌症的AlloCAR-NKT细胞，并在多发性骨髓瘤模型中证明了它们的抗肿瘤效力、扩增和持久性。值得关注的是，AlloCAR-NKT细胞能通过选择性消耗免疫抑制的肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和髓系抑制细胞(MDSCs)来改变肿瘤微环境(TME)，并有效利用CAR/TCR/NKR三重靶向机制来对抗肿瘤免疫逃逸。AlloCAR-NKT细胞同样展现出高安全性，以及低GvHD和细胞因子释放综合征（CRS）风险的特性，并展现出一种稳定的“低免疫原性”表型。与传统的CAR-T细胞疗法相比，AlloCAR-NKT细胞的显著细胞毒性、效应功能、扩增性使其打破了许多现有疗法的限制。进一步评估AlloCAR-NKT细胞用于通用型癌症免疫疗法的潜力仍需广泛的临床研究。

UCLA Yang免疫工程实验室（Yang Engineering Immunity Lab）致力于研究解码控制肿瘤免疫的细胞和分子机制，并开发新一代肿瘤免疫疗法。杨莉莉教授为该论文通讯作者。课题组博士后李闫瑞德，已毕业博士生周阳及已毕业博士生虞家霁为该论文共同第一作者。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41587-024-02226-y