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清华汪小我课题组“数–碳融合”揭示microRNA降噪机制,指导构建基因回路实现肿瘤细胞精准识别 精选

已有 2080 次阅读 2021-8-25 08:57 |个人分类:小柯生命|系统分类:论文交流

北京时间2021年8月24日晚23时,清华大学自动化系汪小我课题组,在Cell Reports上在线发表论文——“刻画microRNA介导的基因表达噪声控制模式及其对合成基因回路的影响”(Characterizing microRNA-mediated modulation of gene expression noise and its effect on synthetic gene circuits)的论文。


本论文基于“数基–碳基融合”的思路,利用数学建模仿真和合成生物学实验观测,揭示了microRNA的基因表达降噪机制,并将其应用于合成基因回路设计,构建了人工基因细胞分类器,实现了对肿瘤细胞的精准识别。


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本世纪以来,合成生物学作为一门新兴学科取得了蓬勃发展,在医药健康、代谢工程、环境保护等领域展现出重大应用潜力。合成生物学家从电子电路中获得灵感,通过设计DNA等生物大分子,构建能够感知环境信号、并对其进行计算和执行的合成基因回路,将其导入到细胞之中发挥多样功能。例如,研究者通过构建能够感知细胞特异性分子信号的细胞分类器,实现对癌细胞的识别和杀伤,为治疗癌症提供了崭新的思路。然而,各类生化反应过程中都内蕴着无法避免的随机性,为基因表达过程引入噪声,影响基因回路的准确性和稳定性。因此,理解基因表达噪声的调控模式以及噪声对合成基因回路的影响,对设计出准确、稳定的合成基因回路具有重要意义。


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microRNA作为一种在不同细胞中表达迥异的生物分子,经常被应用为指示细胞类型与细胞状态的标记物,作为系统输入在合成生物学中得到了广泛应用。microRNA被普遍认为可以在后转录层面抑制基因表达水平,进而调控众多生理病理过程;然而,大部分microRNA对其靶标RNA的抑制能力都十分微弱,此类microRNA–靶标RNA相互作用关系的生物学功能尚未被完全揭示。有研究证实microRNA可以调控基因表达噪声[1],但人们尚不清楚何种因素会影响其噪声调控的模式,这种噪声调控模式又会如何进一步影响以microRNA为输入的合成基因回路的性能。


在前期研究中,本论文的作者提出了“数基–碳基融合”的研究思路,建立了竞争性调控的一致化数学模型[2],结合数学模型和合成生物学实验共同揭示了内源性竞争性RNA对microRNA调控能力的定量影响[3];同时,作者利用模型预测与microRNA结合能力较弱的竞争性RNA可以降低基因表达噪声,并通过单细胞转录组测序数据分析初步证明了该结论[4],为回答上述问题提供了研究思路和理论基础。


在本研究中,研究者利用“数–碳融合”的研究思路,基于一致化竞争性调控模型,预测在基因表达水平类似时,相互作用强度较弱的竞争性RNA可以起到缓冲基因表达噪声的作用。在此基础上,研究者设计了能够反映基因表达噪声水平的合成基因回路并将其导入细胞,定量观测拥有不同结合强度竞争性RNA的microRNA的基因表达调控噪声模式,证明了上述模型预测结果的准确性。此外,microRNA靶点的数量和组合形式是合成基因回路设计中的重要变量。


为理解microRNA靶点形式对基因表达噪声的影响,研究者沿用上述研究思路发现,与单个靶点相比,叠加被同一个microRNA调控的靶点会在增强基因表达抑制程度的同时显著地为系统引入更高的噪声,而将被不同microRNA调控的靶点进行组合则可以在增加抑制程度的同时仅温和地升高基因表达噪声。研究者进一步将上述机制应用于一个以microRNA为系统输入的细胞分类合成基因回路[5]的设计优化之中,通过改变microRNA的种类及其靶点形式定向调控细胞分类器中基因的表达噪声,成功提升分类器的分类效果,实现了对肿瘤细胞系(Hela)的精准识别。


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上述结果揭示了细胞内相互作用强度较弱的microRNA–靶标RNA关系在维持基因表达稳定性方面的重要意义,同时证明了可以通过理性设计microRNA及其靶点控制基因表达噪声,进而提升合成基因回路的性能。这一工作表明在合成基因回路设计中必须充分考虑资源竞争和基因表达噪声导致的复杂现象,同时为合成基因回路设计提供了相应的设计理论与计算分析工具。


清华大学自动化系汪小我教授为本文的通讯作者,自动化系博士后魏磊、生命学院本科生李帅霖为本文的共同第一作者。该研究受到了国家自然科学基金原创探索计划项目与科技部国家重点研发计划的资助。



相关论文信息:

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109573

 

参考文献

[1]  Schmiedel J M, Klemm S L, Zheng Y, et al. MicroRNA control of protein expression noise. Science, 2015, 348(6230): 128-132.

[2]  Wei L, Yuan Y, Hu T, et al. Regulation by competition: a hidden layer of gene regulatory network. Quantitative Biology, 2019, 7(2): 110-121.

[3]  Yuan Y, Liu B, Xie P, et al. Model-guided quantitative analysis of microRNA-mediated regulation on competing endogenous RNAs using a synthetic gene circuit. PNAS, 2015, 112(10): 3158-3163.

[4]  Hu T, Wei L, Li S, et al. Single cell transcriptomes reveal characteristics of miRNA in gene expression noise reduction. bioRxiv, 2018: 465518.

[5]  Li Y, Jiang Y, Chen H, et al. Modular construction of mammalian gene circuits using TALE transcriptional repressors. Nature chemical biology, 2015, 11(3): 207-213.




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1 黄永义

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