肿瘤引起的宿主器官消耗在脊椎动物和无脊椎动物中是普遍存在的。癌症晚期患者往往出现严重的器官消耗，称为“癌症恶病质”，具体表现为肌肉功能障碍、脂质损失和高血糖。

宋威研究组在果蝇中建立了一套进化保守的模拟癌症恶液质的模型，并发现肿瘤可以分泌胰岛素样肽结合蛋白ImpL2和受体酪氨酸激酶配体Pvf1, 它们损害宿主器官的合成代谢/分解代谢平衡造成肌肉萎缩和脂肪流失。然而从肿瘤中去除ImpL2或Pvf1只能部分缓解宿主损耗，这表明额外的分泌蛋白参与肿瘤-宿主的相互作用。

此外，尽管肿瘤源性ImpL2和Pvf1对宿主器官有影响，但它们不能影响肠道肿瘤的生长。肿瘤分泌配体是否以及如何协调宿主消瘦和肿瘤生长尚不清楚。

 肿瘤源性的Upd3 对肿瘤生长和宿主消耗的协同作用模式图

研究人员通过开发和利用 PathON 分析果蝇肠道肿瘤和肌肉 RNA-seq 数据发现，肠道肿瘤分泌的 Upd3 激活肌肉中的 Jak/Stat 信号通路进而引起机体消耗。在肠道肿瘤中敲低 upd3 及下游Jak/Stat通路的成员分子抑制肠道肿瘤生长。在不影响肠道肿瘤生长的情况下（过表达持续激活的Jak实现）敲低upd3可以缓解机体的消耗。

进一步机制表明，Upd3/Jak/Stat 信号通过转录方式调节肌肉中的 ImpL2 表达，损害肌肉线粒体稳态，阻断脂肪和肌肉中 IGF/insulin 通路，降低脂肪和肌肉蛋白的合成，从而导致脂肪流失和肌肉功能失调。

该研究发现在不影响肿瘤增殖的情况下，抑制肌肉和脂肪中的Jak/Stat通路可以缓解恶液质的表型。因此，该研究为治疗癌症恶液质提供了新的视角。目前由于肿瘤治疗的难度，可以先使肿瘤患者的器官不受到肿瘤“恶液质化”的攻击，提高患者的生活质量，为未来的肿瘤治疗争取更多的时间。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109553