环状RNA是剪接机器通过反向剪接(back splicing)将外显子的3'端连接到上游外显子的5'端形成的封闭环状RNA结构(如下图)。与线性顺向剪接(linear splicing)所产生的线性RNA不同，环状RNA分子没有5'和3'端，因而不受RNA外切酶影响，稳定性高。大多数环状RNA是非编码 RNA ，它的产生、调控、功能、降解等都是目前研究的热点。

作者针对目前环状RNA研究领域的“适应性”观点—环状RNA普遍具有功能，提出了与之对立的“分子错误”假说，认为：环状RNA多数源自于RNA剪接错误，因此普遍不具有功能。该假说有诸多推断，包括(1) 形成环状RNA的反向剪接在RNA剪接中占比低；(2) 反向剪接在剪接程度高的基因中发生率更低；(3) 同一个基因在剪接程度高的组织中反向剪接率更低；(4) 反向剪接的保守性低；(5) 剪接信号的保守性与反向剪接量没有相关性；(6) 有效种群大的物种，反向剪接率更低。作者围绕产生环状RNA的反向剪接，分析了人类、恒河猴和小鼠的11个组织的RNA-seq数据，发现结果与“分子错误”假说的推断一致(如下图)。

作者为了估算有害反向剪接的比例，假设高剪接基因中的反向剪接是经历自然选择后剩下的，因此主要为非有害的反向剪接(ND)；而目前观察到的基因反向剪接中同时存在有害和非有害的反向剪接(T)。通过公式，有害剪接比例O_del = (T-ND)/T=1-ND/T，估算出观察到的反向剪接中有害的比例为>97%。

该研究表明环状RNA大部分来自于剪接错误，因此它们多数应是垃圾RNA。这与少数环状RNA被证实具有功能的事实并不矛盾。目前很多研究都尝试寻找环状RNA的功能，然而该研究结果意味着这些尝试大多会是徒劳，因为绝大多数环状RNA并没有功能。 

该研究与作者之前一些列研究 (包括基因可变转录起始和终止、RNA合成和转录后修饰、可变翻译起始和终止、翻译的延伸和翻译后修饰)的结论一致，说明基因的转录与翻译易出错，细胞内的分子过程并不是大多数人认为的那样完美无缺。了解这一生物的特征会为我们理解许多生命现象带来启示与帮助。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109439