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哈佛医学院邹力团队揭示端粒延长替代通路的分子机制

已有 759 次阅读 2021-1-16 10:32 |个人分类:小柯生命|系统分类:论文交流

北京时间2021年1月16日凌晨0时,美国麻省总医院癌症中心/哈佛医学院邹力(Lee Zou)实验室在Molecular Cell杂志发表题为“Alternative Lengthening of Telomeres is a Self-Perpetuating Process in ALT-Associated PML Bodies”的文章。


该研究发现端粒延长替代通路( ALT)存在一个自我强化的信号环路:在ALT相关PML小体(APB)发生的断裂诱导复制(BIR)自身会产生复制压力,并通过SUMOylation修饰介导的正反馈环路,促进DNA损伤修复蛋白的富集和APB的形成,从而进一步增强ALT通路的信号。


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肿瘤的无限增殖依赖端粒维持机制的激活,大部分肿瘤通过激活端粒酶来实现端粒的维持,而仍有一部分肿瘤并没有端粒酶的活性,而是通过同源重组的方式来实现端粒的延伸,我们称为端粒延长替代通路(Alternative Lengthening of Telomeres, ALT)。端粒延长替代通路作为癌细胞中端粒维持的机制,有望成为肿瘤治疗的靶点,但是目前对于端粒延长替代通路的机制理解依然很不透彻[1]。


ALT+肿瘤中PML小体会和端粒共定位形成结构特异的ALT相关PML小体(APB)[2]。APB上可以同时聚集多个端粒,并富集DNA损伤修复蛋白,前期的发现证明APB小体是ALT+端粒DNA延伸的枢纽结构,对于ALT的发生至关重要,但是APB如何介导ALT通路下游过程发生的机制依然不明确[3]。


与ALT-肿瘤相比,ALT+肿瘤的端粒复制压力更大,端粒的复制压力和DNA损伤被认为是ALT通路的激活信号,可以促进APB小体的形成,从而进一步引发断裂诱导复制(break-induced replication,BIR)完成端粒的延伸[4]。与正常的DNA复制过程不同,BIR通过全保留复制的方式来进行DNA的合成[5]。


目前BIR的研究主要集中在酵母中,而在哺乳动物中对于BIR机制的研究还很少,因此在ALT+端粒发生的BIR过程如何进行,以及它如何影响ALT信号的发生并不清楚。


为了研究APB在ALT中的作用,作者通过将PML小体可诱导地锚定到端粒上,促使全新的APB的形成。作者发现该系统在ALT+细胞中可以高效地激活ALT通路相关的过程(包括APB中端粒的聚集,DNA修复蛋白的富集和端粒的DNA合成),而且负责介导PML相分离属性的SUMO-SIM相互作用对于上述过程的发生非常重要。


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之前的报道发现BLM缺失会破坏APB小体的形成,直接阻断ALT的发生,因此无法确定BLM是否在ALT的下游DNA合成中起作用。作者发现可诱导APB系统可以在BLM缺失的条件下依然诱导APB的形成,因此可以用来研究BLM在ALT下游DNA合成中的作用。作者发现BLM的缺失可以阻断全新APB介导的DNA合成,同时有趣的是BLM的缺失会引发细胞内大量积累端粒桥 (telomere bridges)。


进一步的研究发现BLM可能通过解旋酶活性处理BIR过程中的同源重组中间体,来促进BIR的发生,而BLM的缺失会引发中间产物的积累。更有趣的是作者发现与BLM相关但是具有不同活性的解旋酶FANCJ也在ALT 的端粒DNA合成中起作用,未来进一步的体外生化研究有望阐明BLM 和FANCJ如何在BIR过程中起作用。

 

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全新APB的形成可以在对应的端粒处诱导大量的端粒DNA合成,有意思的是它同时可以阻滞细胞周期的进行。进一步检测与复制压力有关的标志物,作者发现全新APB介导的BIR过程可以引发端粒的复制压力信号,并激活复制压力检验点信号的激活。


接下来作者通过检测细胞内正常发生的ALT过程,发现ALT过程中BIR的激活可以进一步促进DNA损伤修复蛋白在APB的定位和端粒保护蛋白TRF2 的SUMOylation,进而促进APB的形成和ALT的发生。


作者进一步鉴定发现SUMO E3 连接酶PIAS4可以通过促进TRF2 的SUMOylation来介导BIR过程中正反馈信号,并促进ALT信号的自我增强。


基于上述结果作者提出了全新的ALT机制模型:(1)端粒的复制压力或者DNA损伤信号激发最初的ALT信号,(2)PML的SUMO-SIM相互作用介导的相分离属性促进APB中端粒聚集,(3)APB中BIR的DNA合成过程自身会产生复制压力信号,并通过正反馈信号环路驱动ALT信号通路的自我增强。


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该研究中开发的可诱导APB系统可以高效地激活ALT通路,对未来 ALT通路的机制研究提供了强有力的工段。该研究发现了解旋酶BLM可能通过处理同源重组的中间体来参与ALT端粒的BIR过程,最重要的是该研究提出了ALT通路中存在自我增强信号的全新概念。这些结果拓展了人们对于ALT和BIR过程的理解,对于开发靶向ALT通路的癌症治疗方案具有重大的指导意义。


麻省总医院癌症中心/哈佛医学院邹力(Lee Zou)教授为该论文通讯作者,博士后张家民(Jia-Min Zhang)为第一作者, Marie-Michelle Genois博士,欧阳剑(Jian Ouyang)博士,Li Lan教授参与了工作的完成。


相关论文信息:

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.12.030

 

参考文献

1.Shay, J.W., R.R. Reddel, and W.E. Wright, Cancer. Cancer and telomeres--an ALTernative to telomerase. Science, 2012. 336(6087): p. 1388-90.

2.Yeager, T.R., et al., Telomerase-negative immortalized human cells contain a novel type of promyelocytic leukemia (PML) body. Cancer Res, 1999. 59(17): p. 4175-9.

3.Zhang, J.M., et al., Alternative Lengthening of Telomeres through Two Distinct Break-Induced Replication Pathways. Cell Rep, 2019. 26(4): p. 955-968 e3.

4.Dilley, R.L., et al., Break-induced telomere synthesis underlies alternative telomere maintenance. Nature, 2016. 539(7627): p. 54-58.

5.Anand, R.P., S.T. Lovett, and J.E. Haber, Break-induced DNA replication. Cold Spring Harb Perspect Biol, 2013. 5(12): p. a010397.



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