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Nature重磅!纪如荣团队阐明感觉神经元中STING/IFN-I信号通路对疼痛的调控机制

已有 637 次阅读 2021-1-14 09:26 |个人分类:小柯生命|系统分类:论文交流

近年来,关于干扰素基因刺激蛋白(Stimulator of interferon genes, STING)的研究成为免疫、肿瘤领域的热点,然而STING在免疫系统以外尤其是神经系统的功能却尚不明确。


北京时间2021年1月14日凌晨0时,《自然》发表了美国杜克大学纪如荣团队的最新研究成果——STING controls nociception via type I interferon signalling in sensory neurons。


他们首次报道了在生理和病理条件下,STING信号通路对感觉神经元功能起到重要的调控作用,为STING相关药物在镇痛领域的研发奠定了理论基础。


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美国杜克大学麻醉系疼痛医学转化中心纪如荣教授为该论文的通讯作者,博士后Christopher Donnelly为该文的第一作者与共同通讯作者。博士后蒋昌宇、王凯元和王子龙分别为第二、第四及第五作者,这些共同作者在文中都有重要贡献。猕猴部分的工作中由Wake Forest大学的Mei-Chuan Ko教授完成的。


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图一:(a) 在DRG伤害性感觉神经元中STING/INF-I信号轴的机制图。(b) STING在DRG神经元中的表达。

 

不同于经典的宿主防御系统,为让机体感知内外环境中潜在的伤害,外周神经系统中的伤害感受器(nociceptor)在其中起到重要的角色。这些伤害包括温度的刺激、化学刺激或机械刺激,同时也包括来自病原体或肿瘤的刺激。为实现这一功能,伤害感受器常表达多种相应的受体,其中一些受体具有直接调节伤害感受器功能的作用,并导致疼痛或发挥镇痛的作用。


从2008年发现至今,人们已证实STING在识别病毒和细菌感染以及启动机体的防御和免疫反应中发挥着重要的角色。单细胞测序研究表明伤害性感受器神经元表达各种模式识别受体(Pattern recognition receptors ,PRR),如Toll-like receptors (TLR), 尤其是 STING mRNA(Sting 或 Tmem173)也在伤害性感受器神经元中大量表达。纪如荣团队以往曾报道IFN-α的镇痛作用。本文进一步研究STING/INF-I信号轴在背根神经节 (dorsal root ganglion, DRG) 伤害性感觉神经元中的作用机制 (图一)。

 

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图二:鞘内注射STING激动剂DMXAA和ADU-S100在正常的小鼠引起长时程镇痛。

        

该团队首先发现在正常的naïve小鼠鞘内注射STING激动剂DMXAA和ADU-S100可以显著提高疼痛的阈值。激活STING通路产生的镇痛作用可以持续48小时以上(图二)。作者进一步检测了不同的慢性疼痛模型, 包括骨癌痛和神经病理性痛小鼠模型,同样发现激活STING通路可以产生显著的镇痛。与传统的阿片类、NSAIDS或局麻药等镇痛药物相比,STING激动剂的镇痛作用要更加持久,并且没有明显的副作用 (如耐受和运动障碍)。作者随后发现STING激动剂的镇痛作用是通过IFN-I来实现的。


在进一步的研究中,该团队通过多种实验方法证实STING通路的激活上调I型干扰素(IFN-Is,包括IFN-α和IFN-β)的表达,而IFN-Is可以直接减弱伤害感受器的钠电流和钙电流来影响神经元的兴奋性,最终实现镇痛。值得注意的是,大量DRG感觉神经元表达IFN-Is的受体IFNAR1,并当全身性或在外周感觉神经元中特异性敲除Sting或者Ifnar1时,动物会表现出明显的感觉过敏以及伤害感受器的基础兴奋性升高。这一发现表明STING-IFN-I通路在调节基础痛阈中起着重要的作用,这一点与其它的免疫调节因子有很大的不同。


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图三:(a)STING激动剂DMXAA和ADU-S100增加DRG中IFN-I水平。(b)IFN-I的受体IFNAR1在感觉神经元中大量表达。(c, d)IFN-I抑制小鼠DRG神经元的动作电位发放 (c) 和钙电流 (d)。


为增加该研究的临床转化价值,作者在研究中使用了一种新型的STING激动剂ADU-S100,该药作为抗肿瘤药物目前正处于临床实验阶段。与此同时,作者在非人灵长类动物-猕猴上也验证了该药的镇痛作用。猕猴鞘内注射ADU-S100可以显著提高痛阈、并增加脑脊液 (CSF) 中IFN-β的水平(图四)。

 

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图四:(a)在猕猴中给药及抽取脑脊液。(b,c)鞘内注射ADU-S100明显提高猕猴的疼痛阈值(b)和脑脊液中 (CSF) IFN-I的水平 (c)。

        

该研究揭示了STING/INF-I信号轴的镇痛作用,以及它对感觉神经元的调控机制。该研究将为神经免疫调节和镇痛,尤其为即有抗癌又有缓解癌痛药物的研发提供新的科学依据。


相关论文信息:

https://doi.org/10.1038/s41586-020-03151-1





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