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山东大学团队发表多性状全转录组关联研究统计分析方法

已有 791 次阅读 2021-1-12 16:45 |个人分类:小柯生命|系统分类:论文交流

全转录组关联研究(Transcriptome-wide association study,TWAS)一直是生物医学领域的研究热点之一。

 

北京时间2021年1月12日凌晨0时,《美国人类遗传学杂志》在线发表了题为“Multi-trait transcriptome-wide association studies with probabilistic Mendelian randomization”的研究成果,研究人员从孟德尔随机化的视角,基于联合似然理论,率先提出多数量性状TWAS统计推断方法,提升了TWAS数据分析效果。


山东大学公共卫生学院袁中尚教授、密歇根大学生物统计系Xiang Zhou教授为该论文的共同通讯作者,山东大学博士生刘璐为第一作者。


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TWAS旨在整合全基因组关联研究(GWASs)和表达数量性状基因座(eQTL)的关联结果,以期进一步阐明复杂疾病内在分子遗传机制。然而,现有TWAS分析方法(如,PrediXcan,TWAS/Fusion)都是针对单一性状进行分析。本研究团队前期在《自然-通讯》杂志上发表了单一性状TWAS分析的PMR-Egger方法。考虑到很多复杂性状往往具有共同的遗传基础,且对多性状联合分析可以充分利用性状之间的相关性,势必可以提高TWAS的检验效能,故本研究进一步将PMR-Egger方法推广,在国际上率先提出了多性状TWAS分析的moPMR-Egger方法。


moPMR-Egger在孟德尔随机化框架下,将特定基因包含的具有连锁不平衡的cis-SNPs作为工具变量,基于联合似然的理论,同时实现对多个性状因果效应的联合检验,更重要的是moPMR-Egger能够检验和控制cis-SNPs工具变量的水平多效性效应,从而能够最大限度提高检验效能且降低TWAS分析中的假阳性。

 

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moPMR-Egger模型示意图以及在不同情形下moPMR-Egger与单性状TWAS方法的检验效能比较。(A) moPMR-Egger在混杂因素(U,未展示)存在的情况下,以cis-SNPs (z)作为工具变量,来估计基因的表达(x)对多个性状(y1,…,yk)的因果效应。moPMR-Egger依托联合似然框架,可以校正水平多效性(γ1,…,γk)和多性状之间的相关性。(B-G)基于moPMR-Egger(粉色)的多性状联合模型在各种场景下都优于单性状方法,比如PMR-Egger方法(灰色)。对两个性状(y1, y2)的简单示性模拟可以全面概括为以下六种情形:(B)基因影响两个相关性状,其对这两个性状的因果效应与这两个性状的关联方向相反;(C)基因影响两个不相关的性状;(D)基因影响两个相关性状,其对这两个性状的因果效应与这两个性状的关联方向相同;(E)基因影响两个相关性状中的一个;(F)基因影响两个不相关性状中的一个;(G)基因不影响任何性状。B-F中y轴表示检验效能,G中y轴表示I类错误。

 

基于实际数据的统计模拟证实,moPMR-Egger方法对因果效应的检验具有稳定的一类错误,且比现有TWAS分析方法具有更高的检验效能。同时,moPMR-Egger也能同时实现对水平多效性的检验。进一步将moPMR-Egger方法应用到英国生物样本库(UK Biobank)中五个类别的11个性状进行TWAS分析,结果显示,moPMR-Egger比单变量TWAS方法多发现了约13.15%的关联基因,并借助通路分析清晰揭示了收缩压和舒张压的不同生物调节机制。最后,该研究将moPMR-Egger方法封装成R包,供实践者应用,软件包链接为https://github.com/yuanzhongshang/PMR。

 

moPMR-Egger的提出丰富了TWAS以及跨组学数据整合的统计分析方法体系,对多性状的遗传机制解释具有重要意义。

 

相关论文信息:

https://doi.org/10.1038/s41467-020-17668-6 

https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2020.12.006 




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