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贝勒医学院/约翰霍普金斯大学团队用蛋白-基因组大数据对乳突病毒阴性头颈癌进行全面鉴定

已有 1808 次阅读 2021-1-8 10:52 |个人分类:小柯生命|系统分类:论文交流


北京时间2021年1月8日凌晨0时,美国贝勒医学院和约翰霍普金斯大学的合作团队在Cancer Cell发表论文,用蛋白-基因组大数据对乳突病毒阴性头颈癌进行全面的鉴定,揭示了以往仅靠基因组和表达谱探测不到的生物学和临床知识。

贝勒医学院黄琛博士、Sara R. Savage博士,约翰霍普金斯大学陈立君博士为文章共同第一作者。贝勒医学院章冰博士、约翰霍普金斯大学张会博士、Daniel W. Chan博士为共同通讯作者。



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头颈鳞状细胞癌(Head and Neck squamous carcinoma, HNSCC)是威胁人类健康的第六大癌症,可发于口腔,舌,鼻腔和咽喉部表面的鳞状表皮。其中,乳突病毒阴性头颈癌(Human Papillomavirus negative HNSCC, HPVneg HNSCC)占所有头颈癌病例的75%以上,其预后和治疗效果都比较差 (病人五年存活率小于百分五十)

 

目前常见的治疗方法包括手术治疗和放化疗,以及部分EGFR和PD1的单抗治疗。然而,目前尚无可靠的知识和标准预测个体治疗和开发新的靶向治疗方法。

 

研究人员收集了108个HPVneg HNSCC个病人的肿瘤样本,除了对样品进行常规的大规模基因组和表达谱鉴定外,首次加入了高通量蛋白表达谱和蛋白磷酸化谱的鉴定。蛋白的表达和磷酸化信息提供了第一手的基因组异常的功能解释。例如,以前发现FAT1基因缺失突变和染色体11q13.3拷贝数扩增存在于不同的病人组上且没有重叠(mutual exclusive),可能对癌症发生有“殊途同归”的促进作用。

 

通过比较分析蛋白表达数据,研究人员发现这两组病人都有异常的actin蛋白表达,尽管在mRNA水平上没有显著变化。这个结果提示FAT1和11q13.3异常的肿瘤可能因为actin的变化而更具有侵袭性。

 

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接下来,研究人员利用蛋白-基因组数据对和疾病治疗相关的多个信号通路进行了深入研究。

 

首先,对于已经进入临床实验的CDK小分子抑制剂,以前多数认为该类药物适用于CDKN2A拷贝丢失/突变或者Cyclin D1拷贝扩增的病人群,但是通过分析CDK- RB1信号通路,研究人员发现这些基因异常并不能预测CDK的活性,而最好的关联来自于Rb蛋白的磷酸化程度。该结果提示了CDK小分子给药最合适的分子标记物(biomarker)。

 

其次,EGFR单抗治疗虽然已经被FDA批准,但是有效率很低(小于百分三十),特别是临床EGFR的拷贝扩增不能预测该疗法的效力。在这篇论文中,结合蛋白磷酸化和基因表达谱分析EGFR信号通路,研究人员惊讶地发现EGFR通路的靶基因表达和通路分子的磷酸化和EGFR的拷贝数增加没有关联,而是和EGFR配体(ligands)有很显著的关联。这个结果直接提示EGFR抗体的给药应该以EGFR配体的表达为准。

 

最后,对于少数PD1高表达的病人群体,研究人员系统性的鉴定了其他免疫抑制蛋白的表达,提示了通过同抑制PD1和其他免疫抑制蛋白来提高PD1抗体效力的可能性。同时,他们还首次发现,免疫通路相关基因拷贝数丢失是引起免疫非应答(immune cold)的原因,并且在全基因组范围内鉴定了该类型的基因。

 

着手于如何从蛋白-基因组数据中提取直接临床指导堪称本次研究的一个亮点。和同类型的研究相比,本篇论文的发现对病人的治疗和管理提出更直接的建议。例如,对于分子分型(molecular subtyping),以往的研究通常止步于针对不同分型的生物学和预后差异。而在这项研究中,研究人员提出的分子分型以及全新的分子标记物能够直接指导已经进入临床实验的药物(如CDK抑制物)或者FDA批准的药物(EGFR和PD1抗体)。研究人员不仅首次在大规模病人群体中里发现提出这些分型和治疗的直接联系,同时还收集了部分已发表的临床实验和动物实验数据,独立验证了他们的结论。

 

相关论文信息:

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.12.007




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