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耶鲁大学刘延盛团队发现磷酸化修饰对蛋白质表达稳定性的影响

已有 896 次阅读 2020-11-26 08:51 |个人分类:小柯生命|系统分类:论文交流

细胞维持正常生命活动的重要功能分子是蛋白质,蛋白质的翻译后修饰是调控蛋白结构、定位、稳定性以及降解速率等特性的重要方式。


最常见的磷酸化修饰对于蛋白质的特性和功能发挥着基础作用。高分辨质谱技术的发展已经使得宏观层面的整体蛋白修饰研究成为现实,然而,在蛋白质组范围内磷酸化修饰位点对蛋白更新和表达稳定性的影响尚不完全清楚。


2020年11月25日,耶鲁大学医学院刘延盛组Devolopmental Cell杂志发表题为“Global and Site-Specific Effect of Phosphorylation on Protein Turnover”的研究成果,文章的第一作者为该组的两位访问学者吴重德和巴乾


该课题利用最新的基于质谱的蛋白质组定量技术,在组学层面系统评估了磷酸化修饰对蛋白质表达稳定性的影响,为了蛋白质降解速率和翻译后修饰的功能研究提供了重要线索 。

 
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该研究的主要发现有:


1. 建立基于数据非依赖型采集(Data-independent acquisition mass spectrometry, DIA-MS)和稳定同位素脉冲式标记技术,对不同修饰形式的蛋白质更新与降解(turnover)速率[1]和表达稳定性进行了大规模定量,并开发出一种基于肽段匹配的独特的分析策略,从而在整个蛋白组层次定量评估了磷酸化修饰位点对蛋白质更新周期(lifetime)的影响。


2. 通过对数千个磷酸化修饰位点的分析,该研究发现在静息生长的癌症细胞系中,大多数位点发生磷酸化修饰后会降低该蛋白的周转与更新速率,以增强蛋白表达的稳定性。这提示传统认识中蛋白质磷酸化修饰绝大多数情况下促进蛋白质降解的结论[2]可能存在一定的研究偏好性。


3. 该研究发现与细胞周期和适应性相关的磷酸化修饰位点,以及进化保守的磷酸化修饰位点,在发生磷酸化修饰后倾向于加速蛋白更新,倾向于降低蛋白表达的稳定性。


4. 对蛋白序列进行分析发现,如果磷酸化修饰位点两端存在较多的谷氨酸(Glutamate,E),那么该位点的磷酸化倾向于抑制蛋白周转速率,增强蛋白表达的稳定性。


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总之,该研究通过比较不同磷酸化修饰状态的蛋白质更新与降解组,从蛋白质组层次定量阐释了蛋白磷酸化修饰对细胞中蛋白表达稳定性的影响,既展示了一种研究翻译后修饰和蛋白表达稳定性相互关系的蛋白质组学方法,也提供了一个分析磷酸化修饰位点对蛋白质降解影响的丰富数据资源。更为重要的是,这种检测手段和分析策略可以在未来被广泛应用于其他蛋白质翻译后修饰的研究中。

 

耶鲁大学医学院刘延盛组一直致力于定量蛋白质组学与生物质谱技术的研究与开发,并将其应用于基础生物学问题与疾病机制研究。建组三年来已在Nature Biotechnology, Molecular Systems Biology, Nucleic Acids Research, Developmental Cell等杂志发表通讯作者文章,并于2020年获得美国NIH RO1资助。课题组网站为https://www.yslproteomics.org/

 

相关论文信息:

https://doi.org/10.1016/j.devcel.2020.10.025

 

参考文献:


1. Liu, Y. et al. Systematic proteome and proteostasis profiling in human trisomy 21 fibroblast cells. Nat. Commun. 8, 1212 (2017).


2. Nguyen et al. When ubiquitination meets phosphorylation: a systems biology perspective of EGFR/MAPK signalling. Cell Commun Signal 11, 52 (2013)




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