xiaokeshengming的个人博客分享 http://blog.sciencenet.cn/u/xiaokeshengming

博文

美国伊坎西奈山医学院张斌团队揭示阿尔茨海默症的新分子机制和新疗法

已有 701 次阅读 2020-11-25 08:40 |个人分类:小柯生命|系统分类:论文交流

北京时间2020年11月25日凌晨0时,《神经元》在线发表了美国伊坎西奈山医学院张斌教授团队的最新研究成果。

研究人员系统地建立了针对阿尔茨海默症的多层次基因调控网络模型,发现了该疾病的新分子机制,找到了有潜力的新药物,为全面探究阿尔茨海默症的发病机理和开发有效的靶向药物奠定了新的基础。

伊坎西奈山医学院转化医学研究中心主任张斌教授为该论文的通信作者,共同第一作者包括伊坎西奈山医学院的王明辉博士,李爱群博士和诺姆·贝克曼博士及日本国家老年医学中心的关谷美子博士和权秀明博士。


37.jpg


在65岁以上的人群中,阿尔茨海默症是失智症最普遍的形式,是一种渐进性且不可逆的脑部疾病,在美国影响了超过550万人,是第六大死亡原因。早先的遗传学和全基因组关联研究已经确定了与阿尔茨海默症相关的一些遗传突变,但致病突变仍未确认。

 

38.jpg


阿尔茨海默症在海马脑区中的整体基因同表达网络(a)和其中跟该疾病最相关的两个局部基因同表达网络(b,c)。

 

为了探讨驱动阿尔茨海默症的发病分子机制,该团队对来自数百名健康人和阿尔茨海默症患者的多个皮质大脑区域的全基因组和信使核糖核酸测序数据集进行了综合网络生物学分析。这项工作揭示了成千上万的分子变化,并建立了在阿尔茨海默症中失调的神经元特异性基因网络模型。

 

39.jpg


阿尔茨海默症在海马脑区中的局部基因因果网络(a)被在疾病中下调的驱动基因ATP6V1A (b)所调控。

 

基于该基因网络模型,研究人员预测,一个蛋白质编码基因ATP6V1A在大脑的关键信号传导途径中起着重要作用,其缺陷可能引发阿尔茨海默症。

 

40.jpg


功能验证确认ATP6V1A缺失导致诱导性人类干细胞分化而成的神经元神经元活性降低(a)和果蝇的神经退化即脑空泡增加 (b)。

 

研究人员使用两种实验方法评估了这种连锁关系:在诱导性人类干细胞分化而成的神经元中利用CRISPR技术敲低ATP6V1A的基因表达水平,以及在转基因果蝇模型中利用RNAi技术敲低ATP6V1A同源基因的表达水平。在两个模型中,ATP6V1A的低表达恶化了与阿尔茨海默症相关的神经退化。

 

41.png


在导致诱导性人类干细胞分化的NGN2-神经元中,NCH-51可以调高ATP6V1A的蛋白表达水平(a)并改善神经元的活性(b)。

 

同样重要的是,研究人员预测,一种组蛋白去乙酰基抑制剂NCH-51可以恢复在阿尔茨海默症中失调的基因(包括ATP6V1A)正常功能,并证实NCH-51在两种模型系统中均可以显着改善ATP6V1A缺陷导致的神经退化。

 

“这个开创性的工作不仅推进了对阿尔茨海默症的机制研究和药物研发,” 张斌教授解释说, “而且该项目所创建的多层次网络生物学架构为系统性地研究其他复杂疾病如帕金森氏症和癌症提供了行之有效的方案。”

 

相关论文信息:

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2020.11.002




http://blog.sciencenet.cn/blog-3423233-1259751.html

上一篇:西湖大学申怀宗课题组解析人源KCNQ4蛋白及其与靶向药物小分子复合物的冷冻电镜结构
下一篇:Cell Reports封面论文:沈慎思等提出治疗新方案可大幅延长黑色素癌靶向药物的有效性

0

该博文允许注册用户评论 请点击登录 评论 (0 个评论)

数据加载中...
扫一扫,分享此博文

Archiver|手机版|科学网 ( 京ICP备07017567号-12 )

GMT+8, 2021-1-21 04:02

Powered by ScienceNet.cn

Copyright © 2007- 中国科学报社

返回顶部