研究人员报道了一种噬菌体展示方法，可以直接筛选通过共价键形成与蛋白质靶标结合的配体。这种方法利用反应性接头在噬菌体表面形成环肽，同时引入亲电子“弹头”与靶上的亲核试剂共价反应。

使用这种方法，研究人员确定了具有纳摩尔浓度和超强特异性不可逆地抑制半胱氨酸蛋白酶和丝氨酸水解酶的环状肽。这种方法应该能够进行快速、无偏依的筛选，从而可鉴定出针对各种分子靶标的新型高选择性共价抑制剂。

研究人员介绍，共价结合大分子靶标的分子已广泛用作基于活性的探针和不可逆结合的药物。然而，共价键形成所需的亲电试剂的普遍反应性使得难以控制选择性。当前没有快速、无偏依的筛选方法从高度多样的候选分子库中鉴定出新型共价抑制剂。

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https://doi.org/10.1038/s41587-020-0733-7