哺乳动物大脑皮层的发育过程非常特别。个体出生前，先天遗传程序 (genetically hardwired program) 调控大脑皮层环路的建立。当个体出生后，其大脑皮层神经环路的最终结构和功能在很大程度上是由后天经历 (postnatal experience) 塑造的[1]。其中，关键期 (critical period) 的经历对大脑皮层功能成熟的影响最大。后天经历如何改变先天形成的环路一直是神经可塑性领域研究的热点问题。

视觉皮层是研究后天经历如何影响大脑皮层发育的经典系统。双眼视野范围存在重叠区域的哺乳动物拥有高灵敏度的立体视觉，这一功能是在视觉关键期逐渐形成的[2]。初级视觉皮层中双眼神经元 (binocular neuron) 形成的环路是立体视觉的环路基础[3]。而双眼神经元的特定感受野性质 (receptive field properties) 的成熟需要关键期的正常视觉经历[4]。但是，关键期的视觉经历调控双眼神经元感受野性质成熟的机制尚不清楚。

为了在单细胞水平研究视皮层功能成熟的机制，作者使用活体双光子钙成像，通过记录神经元对视觉刺激的反应来测量不同的感受野性质 (A-C)。图C的视觉反应热图展示了图B中神经元的感受野性质。热图的Y轴代表方位调谐 (orientation tuning)，热点在Y轴的延伸范围反映方位选择性 (orientation selectivity)，范围越小选择性越高。热图的X轴代表空间频率调谐 (spatial frequency tuning) ，反映了空间分辨率 (视力) ，热点位置越靠右，代表分辨率越高。

同时，作者通过在关键期初始，高峰和结束三个时间点重复测量同一组神经元的感受野性质来追踪他们的变化 (D)。作者发现60% 的关键期初始时的2/3层双眼神经元在关键期结束前转变成了单眼神经元 (D中绿色细胞) 。而有些关键期初始时的单眼神经元在关键期过程中转变成了双眼神经元 (D中黄色细胞) 。因此，关键期初始时和结束时的双眼神经元环路是由两组不同的神经元组成的。

图E给出了关键期里拥有不同变化轨迹的神经元在每个时间点对每只眼的视觉反应热图。可以看出，在那些稳定的(红色) 或将要成为 (黄色) 双眼神经元的神经元反应热图中，热点在Y轴上范围更小，位置也更靠右，这表明这些神经元拥有更高的方位选择性和空间分辨率。相反的，稳定的 (蓝色) 或将要成为 (绿色) 单眼神经元的神经元反应热图中的热点在Y轴上范围更大，位置更靠左，这表明这些神经元拥有较低的方位选择性和空间分辨率。

因此，关键期内产生感受野性质成熟的双眼神经元包括三个过程：性质差的双眼神经元转变为单眼，性质好的单眼神经元 (主要是对侧眼单眼神经元)增加与原反应匹配的同侧眼视觉反应而转变为双眼神经元，性质好的双眼神经元保持稳定。

作者接着研究视觉经历对上述过程的作用。通过追踪关键期处在暗室的小鼠的神经元感受野，发现如果没有正常的视觉经历，只有很少的单眼神经元转变成了双眼神经元，而且他们的感受野性质差。而在关键期初始已经形成的双眼神经元仍然依照感受野性质遵循正常视觉经历下的变化规律。因此，没有视觉经历，双眼神经元的数量显著减少 (~50%) ，而且感受野性质差。

到底是什么机制导致了这种现象呢？通过对比分析，作者发现2/3层神经元对对侧眼视觉反应的感受野性质在关键期初始已经成熟，且不受关键期视觉经历的影响。相反，2/3层神经元对同侧眼视觉反应的感受野性质在关键期初始较差，而在关键期内逐渐成熟，最终达到与对侧眼神经元感受野性质相同的水平，而这一过程需要正常的视觉经历。因此，关键期内的正常视觉经历通过促进同侧眼视觉通路的发育来驱动新旧双眼神经元的替换。

因为4层是2/3层的主要输入层，接下来，作者检查了4层是否是2/3层功能成熟的来源。作者追踪观察了4层椎体神经元在关键期的感受野性质，发现同侧眼通路的感受野性质很差且保持不变，而双眼神经元的功能也不能成熟。这表明2/3层功能的成熟不是从4层继承来的。最后，作者发现关键期中2/3层发生的过程不在成年小鼠里发生，表明这是关键期特有的现象。

综上所述，初级视皮层2/3层的双眼神经元在关键期内的功能成熟是由单眼和双眼神经元依照感受野性质相互替换完成的。感受野性质好的单眼神经元最终成为双眼神经元，而性质差的双眼神经元最终成为单眼神经元 (如上图所示) 。正常的视觉经历通过促进2/3层的同侧眼视觉通路的发育驱动这一过程。

上述工作意味着，即使是在皮层可塑性最强的关键期内，也不是所有的神经环路都具有可塑性。在初级视皮层2/3层，对侧眼环路的发育是先天因素决定的，只有同侧眼环路的发育依赖于视觉经历。正常的视觉经历促进同侧眼环路的功能成熟，并将其逐渐与对侧眼环路进行整合。这个依赖于视觉经历的整合过程使双眼视觉的功能发育成熟。因此，小部分可塑的环路足以改变整体环路的功能。在分子、细胞和突触水平上研究这些可塑的环路将是未来研究的重点。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2020.09.022

参考文献

1.Espinosa, J. S. & Stryker, M. P. Development and Plasticity of the Primary Visual Cortex. Neuron 75, 230–249 (2012).

2.Fawcett, S. L., Wang, Y. Z. & Birch, E. E. The critical period for susceptibility of human stereopsis. Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. 46, 521–525 (2005).

3.Qian, N. Binocular disparity and the perception of depth. Neuron 18, 359–368 (1997).

4.Wang, B. S., Sarnaik, R. & Cang, J. Critical Period Plasticity Matches Binocular Orientation Preference in the Visual Cortex. Neuron 65, 246–256 (2010).