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王红艳/王拥军/梁倩倩合作团队发现JAK2/3天然抑制剂羌活醇并阐释其治疗类风湿关节炎机理

已有 513 次阅读 2020-9-16 13:26 |个人分类:小柯生命|系统分类:论文交流

类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis,RA)是临床常见的自身免疫性疾病。类风湿关节炎患者主要表现为关节疼痛、肿胀以及不可逆的关节畸形。


据不完全估计,欧洲大约有三百万患者,每年用在类风湿关节炎及其合并症的治疗上大约为454亿欧元。因此,寻求类风湿关节炎的经济、有效的治疗手段具有重大社会和经济效益。


北京时间2020年9月15日晚23时,中国科学院上海生化与细胞所王红艳研究员与上海中医药大学附属龙华医院王拥军教授和梁倩倩研究员Cell Reports期刊发表文章:The natural compound Notopterol binds and targets JAK2/3 to ameliorate inflammation and arthritis,发现中药单体羌活醇为JAK2/3的抑制剂及其治疗类风湿关节炎(RA)的作用机制。



该研究前期临床随机对照试验发现经典方“蠲痹汤”具有治疗类风湿关节炎的疗效,并能治疗胶原诱导的类风湿关节炎(CIA)小鼠模型和肿瘤坏死因子转基因小鼠(TNF-tg)模型的作用。之后研究人员通过液相色谱-质谱联用技术检测到“蠲痹汤”中含有羌活醇。


在本研究中,通过构建DBA/1J背景的CIA小鼠模型或在C57/BL6背景的CIA小鼠模型及TNF-tg小鼠上,分别采用口服和腹腔给药两种方式,证实羌活醇具有治疗RA的作用。


在机制研究方面,利用团队在巨噬细胞调控炎症反应的研究体系,发现羌活醇以浓度依赖的方式,抑制巨噬细胞产生促炎因子和趋化因子的作用。


采用RNA-seq,小分子与蛋白互作技术等一系列筛选,证实羌活醇是JAK2和JAK3的天然抑制剂,主要与JAK2和JAK3的激酶区域(kinase domain)结合,直接抑制JAK2/3激酶活性,并阻碍JAK-STAT互作。并且在斑马鱼体系证实羌活醇通过与这些位点互作,发挥抑炎作用。最后,羌活醇与目前临床上常用的药物恩利(TNF抑制剂)联合使用效果更佳。


综上,羌活醇通过靶向JAK2/3-STAT信号通路,发挥治疗类风湿关节炎作用,这也为后续研究羌活醇是否能治疗JAK2/3-STAT信号通路异常的其它疾病提出新型策略。

Model: 羌活醇抑制JAK2/3及其治疗RA的机理

 

该论文第一作者为上海中医药大学附属龙华医院博士、中国科学院上海生化与细胞所博士后王琼,中国科学院上海生化与细胞所博士周欣、上海市第八人民医院主治医师杨龙中国科学院上海生化与细胞所王红艳研究员,上海中医药大学附属龙华医院王拥军教授和梁倩倩研究员为该论文共同通讯作者。

 

相关论文信息:

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108158




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