山东大学基础医学院生理与病理生理学系的李景新教授和比利时列日大学GIGA研究所的陈达威博士为该论文的共同通讯作者。山东大学基础医学院硕士生于欣、山东大学附属生殖医院硕士生李师光和中国医学科学院北京协和医院硕士生徐溢明为该论文的共同第一作者。

结直肠癌(CRC)是全球范围内最常见的癌症之一。在过去的三十年中，分子遗传学研究揭示了散发性和遗传性结直肠癌的发病机制是由于存在某些特定的遗传改变，包括一些肿瘤抑制因子的功能丧失，以及突变引起的癌基因的激活。

有相关文献指出，某些序列发生特定的遗传基因的改变是腺瘤到癌发展的基础。大多数情况下，认为是Wnt 信号途径的激活导致了APC基因的失活突变，启动形成良性息肉，在更多基因突变后最终演化成结肠癌。

医学统计分析显示，男性在较早的年龄发展出结肠腺瘤和癌症，其发病率高于女性，然而，这种性别上的差异其分子机制在很大程度上仍然是不清楚的。

近期有报道表明，结肠癌的发生发展可能与性别有关，提示可能跟性激素有关。雌激素抑制结肠癌的发生发展， 而雄激素作用相反， 能促进结肠腺瘤的发生发展。

二氢睾酮（DHT）由睾酮转化而来，它是体内雄激素的主要活性形式，有文献指出，在致癌物AOM 诱导的结肠癌小鼠在体实验中，发现DHT 能够促进腺瘤的发展，而且在肠黏膜固有层间充质细胞可检测到少量DHT受体，也称为雄激素受体（AR）。

干细胞稳态的失衡被认为与结肠癌的发生有着密切联系，然而目前还没有资料表明雄激素是否以及如何影响肠上皮干细胞的增殖分化。

研究人员首先构建了雄鼠去势模型以及给予雄鼠AR抑制剂处理，发现雄激素减少以及AR受到抑制后肠道上皮成熟细胞显著增加，但是肠干细胞数量减少，并且增殖能力减弱。

接下来，研究人员又分别给予雄性和雌性小鼠DHT处理，发现补给雄激素可以促进肠干细胞增殖然而抑制其向成熟细胞分化。       

有趣的是，AR并不在肠道上皮细胞内表达，却在肠道固有层的间充质细胞表达。因此，研究人员通过体外肠上皮干细胞类器官和肠道固有层提取的间充质细胞共培养与单独类器官证明雄激素对肠干细胞的增殖没有影响，而是作用于间充质细胞间接影响了肠干细胞的稳态。

进一步研究发现，间充质细胞在接收雄激素信号后，会分泌大量Bmp信号的抑制分子，但是减少Wnt拮抗信号分子的分泌。

Bmp信号具有抑制肠干细胞分化的作用，Wnt有促进肠干细胞增殖的作用，两种信号协同维持肠干细胞自我增殖的稳态。

最后，研究人员在给予去势雄鼠Bmp信号抑制剂处理后，得到了类似补充DHT相似的效果，进一步验证了雄激素确实通过抑制Bmp信号调节肠干细胞的稳态。

雄激素调控肠道干细胞稳态的机制图

综上所述，雄激素激活间充质细胞AR，减少Bmp信号分子的分泌而增加Bmp拮抗信号分子的分泌，从而促进肠干细胞增殖，抑制上皮细胞的成熟。

该工作为男性结直肠癌高发病率提供了一种可能且合理的解释。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2020.08.001