阿尔茨海默病（AD）是一种致命的神经退行性疾病。在组织病理学上，AD的特征在于脑中存在细胞外斑块（Plaques）和细胞内神经原纤维缠结（NeurofibrillaryTangles）。

斑块的主要成分为β-淀粉样肽（Aβ），被认为是重要的AD致病因子。Aβ来源于淀粉样蛋白前体蛋白（APP）通过两种蛋白酶β-分泌酶（BACE1）和γ-分泌酶产生N和C末端Aβ。

γ-分泌酶是由四个必需亚基组成的大分子复合物：尼卡斯汀（NCT），早老素1（PS1）或早老素2（PS2），Pen-2和Aph-1。PS1/PS2是γ-分泌酶的催化亚基。PS1/PS2和APP突变引起家族性AD（FAD），突出显示了γ-分泌酶在AD中的重要作用。

AD可以分为家族性AD和迟发性AD（LOAD）。两种形式的病理特征和功能连接性相似。然而人们对γ-分泌酶在晚发性阿尔茨海默病中的作用知之甚少。

四个必需亚基对γ-分泌酶的调节已被广泛和充分调查。最近的研究表明，γ-分泌酶还有两个独特的特征：1）只有一小部分的γ-分泌酶4亚基复合物具有催化活性；2）γ-分泌酶可以被γ-分泌酶非必要调节蛋白调节。

然而，鉴定γ-分泌酶调节蛋白一直是一个巨大的挑战。首先，调节蛋白对γ-分泌酶活性影响的性质是调节性的，而不是必需的。换句话说，与消除酶活性的必需组分不同，调节蛋白仅适度改变γ-分泌酶活性。

其次，调节蛋白与γ-分泌酶之间的相互作用是有条件的，取决于特定的细胞环境，例如缺氧诱导因子1α（Hif1α）对γ-分泌酶的调节。寻找γ-分泌酶调节蛋白需要发展新的方法。

这项研究开发了一种无偏见的化学生物学和功能方法，使用小分子γ-分泌酶调节剂（GSMs）鉴定γ-分泌酶调节蛋白。（GSMs）特异地抑制Aβ42产生而不影响其他位点和底物切割，已经成为AD药物开发有前途的策略之一。

使用E2012 BPyneGSM探针，这项工作将先天免疫系统反应蛋白IFITM3鉴定为调节蛋白。IFITM3具有广泛的抗病毒活性，可作为先天免疫应答中抵抗感染的第一道防线，例如甲型流感病毒和寨卡病毒。