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Tatiana/石晓冰组合作阐明HERC2结合H3以及SUMO1的结构基础 精选

已有 1951 次阅读 2020-7-29 08:27 |个人分类:小柯生命|系统分类:论文交流

表观遗传调控和生物体内多种细胞活动密切相关,其中关于组蛋白阅读器的研究一直是生命科学领域的热点之一。

 

北京时间2020年7月28日晚23时,《结构》在线发表了美国科罗拉多大学Tatiana G. Kutateladze研究组和Van Andel研究所石晓冰研究组合作的最新成果。

研究人员解析了泛素连接酶HERC2结合组蛋白H3以及SUMO1的晶体结构,为进一步研究HERC2蛋白在DNA双链断裂修复过程中的作用奠定了基础。

科罗拉多大学医学院教授Tatiana G. Kutateladze和Van Andel研究所表观遗传学中心教授石晓冰为该论文的共同通讯作者,Tatiana教授的博士后刘九羊以及石晓冰教授的博士后薛兆玉为该论文的共同第一作者。

  

 

在2018年,石晓冰和Tatiana研究组发现ZZ结构域是一种可以识别组蛋白H3的新型阅读器蛋白。ZZZ3和P300蛋白中的ZZ结构域识别并结合组蛋白H3,分别对ATAC复合物和P300乙酰化组蛋白的能力有着重要的调节作用[1,2]。

 

本研究中阐明了HERC2蛋白的ZZ结构域结合组蛋白H3的结构基础。通过体外生化实验以及晶体结构的解析,他们发现HERC2蛋白的ZZ结构域通过结合组蛋白H3的顺位氨基酸丙氨酸。

 

研究者首先通过体外 pull down和核磁滴定的方法证实了组蛋白H3 N端和HERC2 ZZ结构域的结合,并且通过色氨酸荧光的方法测定了二者的亲和力。

 

为了了解HERC2 ZZ结构域和H3结合的分子机制,他们通过融合的方法,得到了组蛋白H3 N端前六个氨基酸和HERC2 ZZ结构域连接的构建,并且成功的解析了复合物的晶体结构。

 

复合物晶体结构表明,H3通过N端和HERC2 ZZ结构域结合,在结合ZZ结构域时,H3第一位丙氨酸的氨基通过和两个保守的天冬氨酸的侧链以及一个苏氨酸的主链羰基之间形成氢键相互作用而被锚定。

 

此外H3的第二位精氨酸以及第三位的苏氨酸也参与氢键的形成从而稳定H3的结合,而第四位的赖氨酸则暴露在溶剂中,并不参与和ZZ结构域的结合,这也很好地解释了H3不同类型的赖氨酸修饰对于其结合ZZ结构域并无显著影响。


HERC2 ZZ结构域和组蛋白H3的复合物晶体结构为后续研究HERC2在调控基因表达等细胞功能提供了基础。

 

泛素连接酶HERC2广泛参与了DNA损伤修复,免疫应激反应以及细胞周期的调控。


在DNA损伤过程中,SUMO化的HERC2蛋白与另一种E3泛素连接酶RNF8,可以对组蛋白H2AX进行泛素化,进而可以招募DNA损伤修复因子,如53BP1和RAP80到DNA损伤处,促进DNA的损伤修复[3]。

 

之前的研究表明HERC2和RNF8的结合需要HERC2蛋白上具有SUMO结合能力的ZZ结构域,但其SUMO结合的分子基础并不清楚。

 

  

同样的,研究者首先通过核磁和色氨酸荧光验证了SUMO1 N端和HERC2 ZZ结构域的结合。


接着将SUMO1 N端六个氨基酸和HERC2 ZZ结构域进行连接,并且成功地解析了该构建的晶体结构。

 

结构表明,SUMO1和ZZ结构域的结合和H3类似,也是通过第一位的丝氨酸和保守的天冬氨酸以及苏氨酸之间形成氢键相互作用。此外,丝氨酸的侧链也参与到氢键形成。

 

不同的是,SUMO1在结合ZZ结构域时,其N端会形成一段α螺旋,而H3的N端则是无规则的loop。


SUMO1和HERC2 ZZ的复合物晶体结构清晰地展示了SUMO1蛋白结合HERC2的结构基础,阐明了HERC2和SUMO化底物结合的一种可能的作用机制。

 

ZZ结构域结合组蛋白H3和SUMO1为我们认识HERC2在DNA损伤修复中的功能提供了更多的思路。


ZZ结构域结合组蛋白H3可能会影响HERC2的SUMO化调节,或者是对SUMO的结合和组蛋白H3的结合,取决于HERC2蛋白处于的状态和正在行使的功能。

 

相关论文信息:

https://doi.org/10.1016/j.str.2020.07.003

 

参考文献


1, The ZZ-type zinc finger of ZZZ3 modulates the ATAC complex-mediated histone acetylation and gene activation.Nature Communications.DOI: 10.1038/s41467-018-06247-5


2, The ZZ domain of p300 mediates specificity of the adjacent HAT domain for histone H3.Nature Structural & Molecular Biology.DOI: 10.1038/s41594-018-0114-9


3, DNA damage-inducible SUMOylation of HERC2 promotes RNF8 binding via a novel SUMO-binding Zinc finger.J Cell Biol.DOI: 10.1083/jcb.201106152




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1 黄永义

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