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王皓毅团队首次在体外模拟了人类X染色体随机失活

已有 859 次阅读 2020-7-16 11:06 |个人分类:小柯生命|系统分类:论文交流

近日,中国科学院动物研究所,干细胞与生殖生物学国家重点实验室,干细胞与再生医学创新研究院王皓毅研究员团队应用人类原始态(naive)胚胎干细胞首次在体外模拟了人类X染色体失活。


北京时间2020年7月15日晚23时,该研究论文刊登于《细胞—干细胞》。 

 
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在许多动物中,性别由个体所具有的性染色体(X和Y染色体)决定:雄性拥有一条X染色体和一条Y染色体(XY),而雌性则携带两条X染色体(XX)。


在胚胎早期发育过程中,雌性的一条X染色体会发生失活,即这条染色体上大部分的基因都会关闭。


该过程就像一个“天平”,需要平衡雄性和雌性X染色体之间的基因表达水平,而则是这一过程中的“砝码”。

 

目前,由于X染色体相关基因突变、XCI偏移、以及性染色体非整倍性等原因已造成多种X染色体相关疾病,如血友病(Hemophilia)和蕾特氏症(Rett Syndrome),因此,人类X染色体失活过程及机制的揭示对于相关疾病治疗的研究具有极其重要的意义。


之前X染色体失活相关研究大部分依赖于小鼠胚胎干细胞模型,由于X染色体调控在人和鼠的早期胚胎中存在较大差异,建立人类胚胎干细胞模型模拟X染色体失活是研究人类这一重要事件的重要基础。


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图1. 同质性女性人类原始态胚胎干细胞X染色体状态,比例尺为5 μm

 

研究人员发现,在人类胚胎干细胞系原始态多能性诱导培养过程中多能性和X染色体状态存在显著异质性,并证明该异质性产生原因在于未完全阻遏内源性自分泌FGF2。


研究者们通过鉴定分离其中一个细胞亚群,获得了更为接近人类着床前早期胚胎的同质性naïve hESCs (图1)。


在后续的分化过程中,首次在体外模拟了人类X染色体的随机失活。


该模型为人类XCI的研究提供了高效的平台,并为X染色体相关疾病的攻克打下坚实的基础。

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图2. 利用naive胚胎干细胞模拟X染色体随机失活

 

综上所述,该模型的建立对于研究人类XCI的过程和机制有着重要意义。


在后续研究中,利用该模型可验证XCI相关基因在人类细胞中的功能,更重要的是利用该体系结合基因编辑技术可以对XCI起始,完成和维持相关的基因及信号通路进行高通量基因筛选,以揭示人类XCI的进程及机制,并为X染色体相关疾病的治疗提供新的思路和理论基础(图2)。

 

相关论文信息:

https://doi.org/10.1016/j.stem.2020.06.002




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