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耶鲁与清华合作团队发现 DNA 6mA 修饰新功能与全新机理

已有 772 次阅读 2020-7-16 11:03 |个人分类:小柯生命|系统分类:论文交流

自从在真核生物,尤其是哺乳动物中发现 DNA 6mA (m6dA, N6-甲基腺嘌呤) 新修饰以来,相关研究层出不穷,已经成为表观修饰研究热点。


2016年,耶鲁大学干细胞中心萧琢(Andrew Z. Xiao)研究组在小鼠Alkbh1缺陷型胚胎干细胞中发现m6dA;2018年,Andrew Xiao与UCSD 的 Jeremy Rich实验室合作发现m6dA和ALKBH1在神经胶质瘤干细胞当中行使重要功能。


但是,这一修饰在胚胎发育中的功能以及具体的基因调控分子机理一直是个空白。


北京时间2020年7月15日晚23时,Andrew Xiao 与清华大学李海涛实验室合作在《自然》发表论文,揭示了m6dA在早期发育细胞重编程当中的功能与分子机理。


作者利用一套干细胞转分化系统,发现m6dA在滋养胚层干细胞(Trophoblast stem cell)形成过程中有明显升高。

更有意思的是,作者发现m6dA基因组分布不是随机的,而是富集在Stress-induced DNA double-helix destabilization (SIDD) 诱导易变区间。


基因组上这些SIDD区间是不稳定的,非常容易在刺激条件下导致开链,形成基因组单链区域(ssDNA)。


SIDD区间一般会附着在核骨架(nuclear matrix) 上面, 与nuclear matrix complex (NMC) 结合在一起,故而也被称作Matrix Attachment regions(MAR)。

 

1.jpg


作者发现SIDD区间加载m6dA修饰之后会大大削弱SIDD与 NMC当中的核心蛋白SATB1的结合。


体外ITC和SPRi实验证明m6dA减弱了近乎500倍SIDD-SATB1的结合力。


体内实验证明m6dA对SIDD-SATB1相互作用的调节可以调控周边基因的表达,进而影响TSC的形成。


作者在实验系统当中引入了Alkbh1的突变以及增量表达,确实发现了TSC形成受到影响。


进一步,结合ATAC-Seq数据,作者发现m6dA可以作为euchromatin区间边界原件(boundary),对于基因组功能区块的形成与维持有重要作用。


同时,作者还发现m6dA调控一些重要的印迹基因的表达。在Alkbh1 缺陷型老鼠中,作者也发现了胎盘发育的异常表型。


综上,利用体内与体外系统,在分子以及动物组织发育层面,作者证实了m6dA以及ALKBH1去甲基化酶对早期胚胎发育的重要功能,并发现了全新的表观调控分子机理。

 

2.jpg


这一工作由耶鲁Andrew Xiao实验室和清华大学李海涛实验室合作完成。


第一作者为(Xiao lab)李筝,Raman Nelakanti, 林凯旋,吴涛(现就职于贝勒医学院))和 (Li Lab))赵帅

 

相关论文信息:

DOI: 10.1038/s41586-020-2500-9




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