xiaokeshengming的个人博客分享 http://blog.sciencenet.cn/u/xiaokeshengming

博文

天津医科大学陈宇鹏课题组揭示多囊肾病代谢重编程的表观调控机制

已有 902 次阅读 2020-7-14 11:19 |个人分类:小柯生命|系统分类:论文交流

常染色体显性多囊肾病(Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease, ADPKD)是最常见的遗传性肾病。


代谢网络异常引起的代谢重编程是ADPKD发病过程中最显著的特征之一,然而引发ADPKD囊泡细胞代谢重编程的分子机制却不清楚。


北京时间2020年7月13日晚23时,《自然—代谢》在线发表了天津医科大学陈宇鹏教授团队的最新研究成果,研究人员发现转录超级增强子(Super enhancer,简称SE)通过活化多种代谢调控基因,驱动代谢重编程,进而促进ADPKD的发生发展。


天津医科大学基础医学院陈宇鹏教授为通讯作者, 米泽云博士为论文的第一作者,本研究还同时得到山东省立医院泌尿微创中心熊晖主任的大力支持。

 
1.jpg

ADPKD是最常见的遗传性肾病,发病率约为1/500~1/1000,临床主要变现为双侧肾囊肿进行性扩大伴随肾功能逐渐衰退,约半数患者60岁前进入终末期肾病[1,2],严重影响患者生活质量及寿命。


目前针对ADPKD缺乏有效的治疗措施,因此研究其发病机制并据此探寻疾病治疗的新靶点至关重要。


最新的研究结果表明,ADPKD中代谢网络异常,但代谢异常变化的分子机制却很不清楚。

 

SE是近年发现的调控基因表达的一类重要顺式作用元件,由多个增强子串联组成,该区域富集转录因子、转录辅因子及特定的组蛋白修饰,在机体发育和疾病发生发展中发挥重要作用[3]。


那么是否SE在ADPKD的疾病进展中发挥作用值得进一步探索。

 

在这项研究中,陈宇鹏教授团队通过绘制ADPKD的SE全景图谱,发现SE在正常肾脏小管上皮细胞和囊泡上皮细胞中的分布显著不同。


进一步通过富集分析发现囊泡上皮细胞中SE调控的基因主要与ADPKD异常活化的代谢通路密切相关(图1)。

2.jpg

图1 ADPKD中特异活化的SE调控代谢基因

 

目前已有研究表明SE的活性受到多个蛋白复合体的调节,其中CDK7(cyclin dependent kinase 7)在SE的建立以及活化中发挥关键作用[4]。


进一步的机制研究发现,囊泡上皮细胞中CDK7的表达显著增加,囊泡上皮细胞对CDK7抑制剂THZ1高度敏感。


体内实验证实抑制CDK7可以有效减缓ADPKD小鼠囊泡生长,改善小鼠肾功能。


通过转录组学和表观组学的联合分析,鉴定了囊泡细胞中SE驱动的促囊泡形成的关键基因,这其中包括多个与代谢调控密切相关的基因。

 

已有文献报道,AMPK(AMP-activated protein kinase)是调控ADPKD疾病进展的关键调控分子,ADPKD中AMPK的活性显著降低,但其中的调控机制仍不清楚。


陈宇鹏教授团队通过多组学联合分析表明,腺苷酸脱氨酶AMPD3(AMP deaminase 3)是SE直接调控的下游靶分子。


临床标本分析结果表明,ADPKD患者囊泡上皮细胞中AMPD3表达异常增多,并且与CDK7的表达和疾病的进展呈正相关。


AMPD3的主要作用是降低细胞内AMP的水平,由于AMP对于AMPK激酶的活化是必须的,因此升高的AMPD3降低了AMP,进而抑制了AMPK的激酶活性。


使用AMPD3抑制剂Pentostatin可有效缓解疾病进程,进一步证实了SE驱动的代谢基因异常活化在ADPKD发生发展中的重要作用。

 

综上,该研究揭示了ADPKD中SE活化的机制、其调控的下游靶基因、促进ADPKD代谢重编程中的作用以及ADPKD中AMPK活性下降的可能机制。


使用CDK7或者AMPD3的抑制剂均可有效抑制ADPKD疾病进展,从而为疾病的治疗提供了新的策略和方案(图2)。


同时,对SE在囊泡上皮细胞命运转变中的作用及机制的研究,不仅增加表观调控在ADPKD中作用的认识,也进一步丰富了SE的生物学功能的研究。 

 3.jpg

图2 超级增强子驱动ADPKD代谢重编程的表观调控机制

 

针对这一工作,来自意大利San Raffaele Scientific Institute的Alessandra Boletta教授同期发表了专家评论(News & Views),评论说ADPKD中除了囊泡上皮细胞的异常增生还伴随着显著的代谢改变,但是该领域目前面临着一个重要的问题是代谢与增殖的改变是如何同时发生的,或者是否存在着某种因果关系。


评论指出这一新的工作对解释囊泡细胞代谢异常和增殖同时发生提供了关键性的证据,其中SE和CDK7对下游代谢或增殖基因的调控可能发挥着重要的作用。

 

评论最后表示,针对超级增强子或者CDK7的靶向抑制可能会成为ADPKD新的治疗策略。


4.jpg


相关论文信息:

DOI:10.1038/s42255-020-0227-4

 

参考文献:

[1] Bergmann, C. et al. Polycystic kidneydisease. Nat. Rev. Dis. Primers 4, 50 (2018).
[2] Cornec-Le Gall, E., Alam, A. & Perrone, R. D. Autosomal dominantpolycystic kidney disease. Lancet 393, 919–935 (2019).

[3] Whyte, W. A. et al. Mastertranscription factors and mediator establish super-enhancers at key cellidentity genes. Cell 153, 307–319 (2013).

[4] Sengupta, S. & George, R. E.Super-enhancer-driven transcriptional dependencies in cancer. Trends Cancer 3,269–281 (2017).




http://blog.sciencenet.cn/blog-3423233-1241981.html

上一篇:刘鲁宁团队/张玉忠团队合作取得光合膜天然结构研究重要进展
下一篇:厦门大学团队揭示“刺猬基因”的阶梯式演化

0

该博文允许注册用户评论 请点击登录 评论 (0 个评论)

数据加载中...
扫一扫,分享此博文

Archiver|手机版|科学网 ( 京ICP备07017567号-12 )

GMT+8, 2020-9-26 04:53

Powered by ScienceNet.cn

Copyright © 2007- 中国科学报社

返回顶部