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杜鹃/吕伟团队描绘人类PANX1通道的近原子级“蓝图”

已有 706 次阅读 2020-6-4 09:46 |个人分类:小柯生命|系统分类:论文交流

美国范安德尔研究所(Van Andel Institute) 的科学家首次描述了一种分子通道的近原子级结构,该结构在人类发育、血压调节、炎症和细胞死亡中起着至关重要的作用。


北京时间2020年6月3日晚23时,相关论文发表于《自然》

 

“ pannexin 1通道,即PANX1,对于维持正常、健康的功能至关重要,因此,它是治疗多种疾病的主要靶点,”范安德尔研究所助理教授、论文共同通讯作者吕伟博士说,“我们的新结构不仅为药物开发提供了蓝图,而且还回答了有关PANX1如何工作的分子机制。” 

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图注:a,PANX1的冷冻电镜结构;b,PANX1通道的原子模型以及重要的二级结构域;c,PANX1侧面的2D投影以及3D分类模型。图中比较了了全长蛋白和C端被切割后的蛋白的不同;d,一些重要的PANX1通道突变体的电活性数据;e,PANX1 N255A突变体形成的间隙连接电镜结构。右图展示了其对应的侧面2D投影以及间隙连接的界面相互作用。

 

PANX1是一种遍布于几乎所有人体组织中的蛋白质,它在细胞膜上形成通道,允许细胞燃料ATP等分子以及更小的离子通过。


干扰PANX1的药物已显示出治疗多种疾病的前景,包括心血管疾病和癌症。到目前为止,对于这些药物如何与PANX1进行精确交互还知之甚少。

 

这项研究不仅揭示了PANX1在正常情况下的关键工作机理,在细胞经历凋亡时,PANX1则使用另一种全新的方式参与调控细胞死亡的进程。


在正常和细胞凋亡的情况下,分子和离子通过PANX1通道的不同区域,从而引发不同的下游信号通路。

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图注:本图描绘了了一个七聚体PANX1隧道。我们鉴定了PANX1通道中的两条离子传导通路,分别以“主孔Rd”和“侧入口Ln”表示。主孔较大,能承载较大的货物(ATP)。侧隧道较窄,由NTH-S1连接(红色信号灯)控制,一般允许氯离子通过。

 

在正常情况下,主通道被阻塞,只有小离子可以通过PANX1中的七个窄边隧道。


但在细胞凋亡过程中,主通道被打开,从而引起ATP被释放。细胞外的ATP是一种信号分子,它能引起免疫细胞聚集并且导致炎症反应。

 

重要的是,研究小组还研究了一种抑制PANX1的常见药物,即甘珀酸。甘珀酸可阻止其他分子进入PANX1通道而起到抑制作用。甘珀酸被用于治疗溃疡,且正被研究用于治疗数种癌症。

 

范安德尔研究所助理教授、论文共同通讯作者杜鹃博士说:“这些见解将超出我们对PANX1的理解,它们还将有助于我们了解他类似的大孔通道如何工作。”

 

除杜鹃和吕伟外,主要作者还包括阮铮博士和Ian J. Orozco博士。该发现得益于范安德尔研究所高级冷冻电子显微镜套件,它使科学家能够细致地观察生命中最小的组分。


VAI最强大的显微镜Titan Krios可以观察到人类头发直径万分之一的小分子,VAI的高性能计算团队也为这项工作提供了支持。

 

本研究受到美国范安德尔学院的资助。吕伟受到美国国家心脏、肺和血液研究所--国家卫生研究院的资助。杜鹃受到来自美国国家神经疾病与中风研究所--国家卫生研究院,麦克奈特学者奖,克林根斯坦-西蒙斯学者奖以及神经领域斯隆研究奖的资助。阮铮受到美国心脏协会博士后奖学金以资助其对PANX1通道的研究。(未玖)


相关论文信息:

DOI:10.1038/s41586-020-2357-y




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