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张文宏团队发现CTLA-4阻断可使Treg细胞丧失抑制抗结核免疫反应的能力

已有 722 次阅读 2020-5-14 21:43 |个人分类:小柯生命|系统分类:论文交流

2020年5月13日,复旦大学华山医院张文宏团队预印本网站bioRxiv上发表了一篇研究论文,题为“CTLA-4 blockade reverses the Foxp3+ T-regulatory-cell suppression of anti-tuberculosis T-cell effector responses”,认为CTLA-4阻断可逆转Foxp3 + T调节细胞对抗结核T细胞效应子反应的抑制作用。

 

(注:预印本网站bioRxiv上的文章未经同行评议。)

  

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目前,结核病(TB)仍然是传染病中的主要杀手,而与人类免疫缺陷病毒(HIV)共感染和耐药结核病的出现,使得控制与根除结核病变得更加困难。

 

已有研究表明,Foxp3+T调节(Treg)细胞具有抑制免疫应答的作用,而小鼠细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)可以控制Foxp3+Treg细胞的功能。

 

然而,CTLA-4通路在肺结核T细胞反应Treg抑制中的作用尚不清楚。

 

研究组评估了CTLA-4表达的Foxp3+ Treg在肺结核驱动下的变化,并在126名活动性肺结核(ATB组,共75例)、潜伏性肺结核(LTBI组,共18例)或未感染状态(HC组,共33例)的受试者体外进行了CTLA-4阻断机制研究。

 

在肺结核患者的血液循环和结核性胸膜炎的胸膜腔中,CD4 + CD25 + Foxp3 + Treg细胞中CTLA-4的表达均增加。

 

 

ATB组的循环Foxp3 + Treg细胞频率分别高于LTBI组和HC组,表达CTLA-4的Foxp3 + Treg亚群的频率亦明显高于LTBI或HC组。

 

有趣的是,胸腔积液单个核细胞(PFMCS)中Foxp3+Treg和CTLA-4+Foxp3+Treg细胞频率均显著高于结核性胸膜炎患者外周血单个核细胞(PBMCS)。

 

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抗结核治疗后6个月,PBMCS中的CTLA-4 + Foxp3 + Treg细胞从20.69%显著降低至10.55%,尽管Treg细胞的频率没有明显变化。

 

CTLA-4阻断减弱了Foxp3 + Tregs抑制PPD刺激的IFN-γT效应子反应的能力,且这种逆转作用与IL-10的降低并不一致。

 

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基因表达实验表明,CTLA-4阻断逆转了Treg在mRNA水平上抑制PPD驱动的IFN-γ和IL-2反应的能力,而IL-10和TGF-β没有明显变化。

 

CTLA-4阻断可明显消除Foxp3+Treg对PPD特异性T细胞增殖反应的抑制作用。

 

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在向培养物中添加Foxp3+Treg细胞抑制PPD特异性Tresp细胞增殖的同时,CTLA-4阻断逆转了Foxp3+Treg对PPD驱动的增殖性T细胞反应的抑制作用,使抑制Treg的增殖率的28.9%逆转到55.9%。

 

在培养物中加入Foxp3+Treg细胞对自体巨噬细胞中T细胞介导的细胞内BCG限制和结核杆菌的生长有抑制作用。

 

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令人惊讶的是,CTLA-4阻断分别逆转了Treg抑制T细胞限制细胞内BCG和结核分枝杆菌生长的能力。

 

这项研究揭示了先前未报道的观察结果,表明CTLA-4阻断可使Treg细胞丧失抑制抗结核免疫反应或免疫的能力。

 

研究结果支持探索CTLA-4阻断作为潜在的宿主导向治疗结核病的理论基础。(未玖

 

相关论文:

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.05.11.089946v1




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