由病毒所引起的传染性疾病致死率占全世界人口死亡的很大比例。在近期的研究中，宿主与病毒之间的相互作用包括两种机制，即宿主代谢在病毒复制中的重要作用和线粒体在此过程中的主动参与。各种病毒会应用其自身独特的生理机制用来调节线粒体的产能以便于提高病毒的自我复制能力。 其作用原理：病毒可对宿主产能的代谢途径进行编辑，以提供更多的能力和生物合成资源，用来驱动病毒蛋白合同并产生感染性颗粒。因此，代谢途径的拮抗剂极有可能治疗病毒感染性传染病，而且对于了解病毒感染的发病机理也可能具有重要意义。

传染病仍然占全世界死亡和残疾的很大比例。 高收入国家其主要的死亡比例为非传染性疾病，而对于低收入国家，传染性疾病的死亡率将占有主要死亡比例。但是传染病的种类和特点多种多样，在全球范围内，多种传染病病毒可对非特定环境和人群进行大范围的传染，例如，革登热等病毒的感染不因环境调节而限制，它可造成大范围的流行性传播。另外，如果考虑到与传染病病原具有显著相关的慢性疾病，例如肝细胞癌（乙型肝炎或丙型肝炎病毒等），那么传染病的覆盖度和死亡率将会更高。

在近期的研究中，发现了宿主与病毒相互作用的一个新观点，即宿主代谢在病毒复制和感染过程中起到了关键性作用。由于病毒没有进行能量代谢的生理机制，因此他们必须寄生生活在宿主细胞内才能完成繁殖与传播。早在60年前，Ackermann及其同事发现了与病毒复制相关的宿主细胞内的酶系统和生物发生途径（Ackermann和Klernschmidt，1951; Ackermann和Johnson，1953）。他们的研究揭示了线粒体与甲型流感以及线粒体与孢疹病毒之间的理化关系。通过利用线粒体能量抑制剂和解偶联剂，他们观察到了病毒产量明显降低，并提出了病毒繁殖需要线粒体提供主要能量的观点。现阶段，关于病毒蛋白的合成和组装是由宿主细胞提供的能量和生物合成前体这一观点已经被广泛接受。

病毒的繁衍循环是一个动态过程，涉及多种不同的宿主细胞器。 不同的病毒已经演化出其独特的繁衍策略。实际上，线粒体除了在细胞凋亡过程中发挥作用外，似乎也积极的参与了病毒的复制过程。本文中，阐述了在病毒感染过程中线粒体生物能的调节模式，以及病毒诱导的线粒体功能障碍对细胞代谢的影响。

2.细胞器功能：线粒体ATP合成的基本概述

少量的ATP是通过真核细胞胞质中的糖酵解合成的，绝大多数细胞ATP是由膜结合蛋白复合物合成的，膜结合蛋白复合物主要集中在线粒体的电子传递链上（ETS）。电子传输通过位于线粒体内膜（IMM）上的蛋白复合物之间进行，这些蛋白复合物包含能够接受或提供一个或多个电子的辅基（黄素，铁硫基，血红素和铜离子），电子从底物转移到最终的电子受体——分子氧，并与氧气结合生成水。复合物I（NADH泛醌氧化还原酶）从还原的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）接受电子，而复合物II（琥珀酸脱氢酶）从还原的黄素腺嘌呤二核苷酸（FADH2）接受电子，该过程氧化NADH和FADH2，并还原质体醌。复合物III（泛醇-细胞色素c氧化还原酶）负责把电子从质体醌转移到细胞色素c。复合物IV（细胞色素氧化酶）促进细胞色素c的氧化并将分子氧还原为水（图1）。蛋白复合物I，III和IV使用来自电子转移的能量来使质子穿过内膜至膜间隙，并使线粒体内膜形成质子梯度。跨线粒体内膜的pH梯度和跨膜电势的联合作用所产生的电化学能称为质子原动力，当质子通过蛋白复合物返回线粒体基质时，它驱动ADP和Pi合成ATP，利用的是复合蛋白物 V（ATP合酶）通道。线粒体中的电子转移至此与ADP或ATP合成的氧化磷酸化偶联。耦合效率的化学计量比是通过掺入ADP的Pi与消耗的O2摩尔数（P / O）的比值来衡量的。有几个因素影响电子传递与ATP合成之间的耦联，从而影响氧的消耗，包括内膜通透性的改变，解偶联蛋白的活性，质子的滑移或泄漏以及转运蛋白的活性（Brown，1992）。线粒体很容易受损，线粒体一旦受损则会对细胞功能造成严重后果。例如，线粒体膜通透性（MMP）的病理状况会影响氧化磷酸化和线粒体ATP合成。因此，由Chance和Williams（1956）提出在完整细胞或通透性细胞中测得的呼吸控制比和P / O比可用于评估不同病理状态中的线粒体功能是否完整（Pesta和Gnaiger， 2012），包括病毒感染的宿主细胞线粒体功能情况。这些测量结果可用于评估磷酸化能力和电子传递能力，呼吸复合物的活性以及偶联效率等，并且是研究病毒对线粒体功能的影响以及了解病毒性疾病发病机理的重要工具。

图1.线粒体呼吸链和氧化磷酸化：（a）人肝细胞的电子透射显微照片，显示线粒体（M）带有电子致密cr。 （b）感染登革热病毒的人类肝细胞的电子传输显微照片（电子致密颗粒；箭头）。病毒颗粒（红色箭头）位于线粒体（M）和内质网（ER）附近。

3.细胞器病理：病毒感染期间线粒体的生物能

抗病毒感染后产生的先天免疫反应主要以I型干扰素（IFN-α和IFN-β）、其他促炎性细胞因子和趋化因子为主。感染后，宿主的种系编码模式识别受体（PRR）可以检测到病毒成分，如双链RNA（dsRNA）和单链RNA和DNA。 dsRNA由两类PRR感测：内体Toll样受体（TLR）和胞质维甲酸诱导基因I（RIG-1）样受体（RLR）。 RLR的信号转导取决于线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）（也称为IPS-1，CARDIF和VISA）。 MAVS与线粒体外膜（OMM）相关联，其定位对于抗病毒免疫反应至关重要（West等，2011）。 MAVS收集了几种分子来转导下游信号，这些信号最终将导致NF_B和干扰素调节因子（IRF）的激活，这对于提高适应性免疫应答至关重要。病毒已发展出独特的策略来篡夺MAVS信号，从而减少早期先天免疫应答，如甲型，乙型和丙型肝炎病毒。MAVS抗病毒信号传递的一个显着特点是它似乎依赖于线粒体的动力学。已证明：调节线粒体融合的线粒体融合蛋白与MAVS相互作用，这对于正确的抗病毒反应至关重要（Koshiba等人，2011）。这表明线粒体网络的完整性和持续的呼吸能力对于早期抗病毒的先天免疫反应很重要。

线粒体控制病毒感染过程中的凋亡也是先天免疫的重要方面。 在这方面，MMP的调节是通过内在途径控制细胞凋亡的中心点。 MMP增加，破坏线粒体膜电位并影响线粒体生物能。 病毒已开发出调节MMP并有效控制细胞死亡的策略。 在这方面，抗凋亡或促凋亡的病毒蛋白共同选择宿主线粒体来调节MMP，从而影响线粒体生物能，进而有利于病毒复制（Ohta和Nishiyama，2011）。

病毒诱导的线粒体生物能学变化是驱动复制的重要机制，可能代表了对病毒感染的早期反应。 人类巨细胞病毒（HCMV）就是这种情况，它是典型的β疱疹病毒，它感染了全球一半以上的人口。 HCMV复制在培养的细胞中很慢，它必须有效地控制细胞能量代谢过程以进行生物合成和病毒体生产。 已经显示，2.7 kb HCMV编码的RNA位于线粒体中（Reeves et al。，2007）。 该RNA与线粒体复合体I相互作用，保护细胞免于凋亡并维持细胞ATP含量。 RNA-线粒体相互作用是一项重要的策略，因为它可以快速调节线粒体功能并确保病毒复制。

另一个研究表明，由HCMV表达的抗凋亡蛋白vMIA与参与抗病毒作用的蛋白viperin相互作用，并将后者重新定位于线粒体（Seo等，2011）。 这种重定位降低了脂肪酸氧化和ATP含量，导致肌动蛋白细胞骨架破坏，这似乎使成纤维细胞中的HCMV感染宿主细胞破裂。但是，降低的脂肪酸氧化将会导致病毒复制增加，表明通过脂肪酸氧化产生线粒体ATP对于HCMV复制不是必需的。

代谢组学和通量组学分析也提示了HCMV感染期间改变了线粒体的功能，增加了糖酵解和TCA循环，使代谢通量增加（Vastag等，2011）。

登革热病毒感染是最常见的虫媒病毒疾病，会引起急性感染，进而引起生物体的肝功能障碍。 尽管尚未完全了解器官功能障碍的潜在机制，但似乎也与脂质代谢的改变有关。 现有研究表明，自噬诱导的脂滴（LD）中的三酰基甘油（TG）的移动会增强，并确保细胞能量代谢过程中的ATP水平，保证了病毒复制的能量供给（Heaton和Randall，2010）。 HCMV和登革热病毒复制周期的差异可能可以解释其对脂质氧化的独特影响。

Sindbis病毒（典型的甲型病毒）在小鼠中可引起急性脑炎，它是研究人类脑炎的分子机制的重要模型。线粒体生物能学改变可能参与了这一过程。最近，我们观察到小鼠神经母细胞瘤细胞在Sindbis病毒感染后，其线粒体功能的调节是驱动病毒复制的必要机制（Silva da Costa等，2012）。线粒体功能似乎在感染开始时就发生了改变，与磷酸化耦联的呼吸能力增强以及与复合蛋白物I相关的呼吸能力增强共同产生的呼吸控制率（RCR）都表明了这一点。随着感染的进行，复合蛋白物I和II相关呼吸似乎都受到影响，并且ATP含量下降（2011年），尽管HCMV是慢速复制病毒而Sindbis短周期复制病毒，但HCMV和Sindbis病毒都需要增加线粒体ATP的消耗来驱动复制。

在慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染中也观察到线粒体功能的严重改变，这是肝病致死的主要原因。 稳定表达HCV多蛋白的人细胞（Ripoli等人，2010）表现出常规呼吸减少和与ATP合成无关的呼吸减少，从而导致RCR降低。

图2.病毒感染的代谢作用：病毒复制影响线粒体生物能，进而影响整体能量代谢。星形和粗箭头表示受病毒感染刺激的代谢步骤和治疗中潜在的代谢靶标，如文中所述。在HCMV，Mayaro和Kaposi-肉瘤病毒感染后，已观察到通过糖酵解和戊糖磷酸途径的通量增加。单纯疱疹病毒1通过使草酰乙酸偏离TCA周期而刺激嘧啶的代谢；柠檬酸盐偏离线粒体用于脂肪酸合成是HCMV利用的机制；登革热病毒刺激脂质液滴储存的降解并增加_氧化；另一方面，HCV感染会导致脂质滴中三酰基甘油的利用率降低； HCMV感染后，观察到谷氨酰胺代谢使碳进入TCA循环的增加；病毒感染后，线粒体电子转移系统（ETS）受到不同方式的影响。

最后，在接受抗病毒治疗的患者中，从感染人类免疫缺陷病毒（HIV）的患者中分离出的CD4 +淋巴细胞的耗氧量显着降低，ETS和氧化磷酸化能力均明显降低（Einsiedel等，2010）。抗逆转录病毒治疗本身会引起这种效应，因为未接受治疗的患者的淋巴细胞线粒体呼吸与对照组相似。 然而，关于HIV感染后TCA周期调节的淋巴细胞CD4 +的代谢组学分析尚无定论（Hollenbaugh等，2011）。

因此，线粒体生物能学的调节是病毒诱导的细胞代谢变化的重要方面，了解这些作用可能有助于选择适当的抗病毒治疗方法和后续治疗工具。

4.细胞生理学：病毒引起的线粒体功能障碍（对细胞代谢的影响）

与ATP的合成和利用相关的生理机制受到多重调节，因此细胞ATP含量保持恒定。在癌细胞中观察到线粒体和细胞质之间的交换发生变化，即使在较高氧的分压下，它们也显示出通过糖酵解增加从而 保证ATP产生速率。在某些类型的病毒感染中会观察到类似的效果。例如，在卡波西氏肉瘤相关疱疹病毒的潜伏感染中，线粒体耗氧量的减少可通过糖酵解的增加来补偿（Delgado等，2010）。糖酵解抑制剂如草酸盐和2-脱氧葡萄糖可诱导感染细胞的凋亡。在长期表达HCV多蛋白的细胞模型中也观察到了糖酵解补偿，该蛋白表现出抑制的线粒体功能。糖酵解的增加是由HIF-1稳定介导的，它不仅维持而且还增加了细胞ATP的含量（Ripoli等，2010）。在HCMV（Chambers等，2010）和单纯疱疹1病毒HSV-1感染（Abrantes等，2012）之后，同样观察到细胞ATP的增加。感染后这种新的ATP稳态对病毒和细胞过程的意义仍有待阐明。正如我们在Mayaro感染中观察到的那样，即使在没有线粒体改变的情况下，糖酵解的上调也被观察到，这也是由α病毒引起的（El-Bacha等，2004）。似乎葡萄糖代谢会随着PFK-1活性的增加而改变，这不仅会驱动ATP的合成，而且还会使戊糖磷酸途径（PPP）的葡萄糖碳偏向生物合成目的。在HCMV感染的细胞中也发现通过PPP的通量增加（Vastag等，2011）（图2）。 HCMV感染后也显示了PFK-1的功能激活（Munger等，2006）。

病毒感染还可通过调节TCA周期影响脂质代谢。 HCMV就是这种情况（Vastag等，2011； Munger等，2008）。 HCMV感染将柠檬酸从线粒体转移到细胞质，在那里它充当ATP-柠檬酸裂解酶的底物，产生草酰乙酸和乙酰辅酶A。后者用作脂肪酸合酶复合物的间接底物以合成脂肪酸（图2）。实际上，通过抑制脂肪酸的合成，研究者观察到了较低的病毒产生，表明脂质生物合成的上调对于病毒的包膜和复制很重要。除了代谢中间体的偏离外，固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）的活化似乎是脂肪生成上调和HCMV增殖的关键因素（Yu等人，2012）。在不同的HCV感染模型中也观察到脂质代谢的惊人改变。 HCV感染的细胞（以及感染对象的肝脏活检）显示出三酰基甘油的积累增加，并沉积在LD中。 LD的积累对于病毒颗粒的成熟很重要。 PPAR_（Lima-Cabello等，2011）和PPAR_（Wu等，2011）的表达增加和减少似乎与脂肪生成增加有关。另一方面，在HCV感染的情况下，SREBP1表达与脂质代谢之间的关系尚不清楚。针对HCMV，针对脂质代谢的药物在HCV诱导的肝损伤中显示出潜在的治疗应用。

在单纯疱疹病毒1（HSV-1）感染期间也观察到TCA周期的调节（Vastag等，2011）。 通量组学分析表明，感染HSV-1的细胞偏离了TCA周期的草酰乙酸，并增加了其转化为天冬氨酸的嘌呤嘧啶的合成（图2）。 这是一个非常有趣的发现，显示了另一种依赖中间代谢的病毒复制策略，如在HCMV感染中观察到的。

此外，由于不同的病毒能够调节抗氧化酶，病毒感染会诱导控制复制的活性氧（ROS）的产生。 ROS产生的增加可能有助于线粒体生物能学的改变。反过来，功能异常的线粒体可加剧氧化应激，导致能量崩溃和细胞死亡（Kowaltowski等，2009）。已经提出了这种作用用于辛德毕斯病毒感染和HCV感染（Silva da Costa等人，2012； Piccoli等人，2009）。钙代谢似乎与ROS诱导的线粒体氧化应激有关，如HCV感染所示（Piccoli等，2009），内质网（ER）积极参与这一过程。最近，由于钙调蛋白依赖性激酶激酶抑制作用降低了糖酵解通量并阻止了病毒复制，因此钙代谢也被证明参与了HCMV诱导的糖酵解，提示了另一种可能的治疗靶点（McArdle等，2011）。病毒诱导的ROS产生也将免疫应答与线粒体联系起来。 ROS产生增加会增强MAVS向IRF-3和NF_B的下游信号传导，因此限制了病毒复制。线粒体（通过巨噬自噬选择性去除线粒体）还通过去除功能异常的线粒体来减弱ROS的产生，并且是控制加剧的免疫反应的手段（West等，2011）。需要确立线粒体作为控制不同病毒复制的机制的影响。

就像针对癌细胞的提议一样（Smolkova等人，2011），病毒感染会引起新陈代谢的重新编程，从而导致独特的生物能表型，这对于驱动病毒复制至关重要。 因此，代谢拮抗剂可能不仅对治疗病毒感染很重要，而且对我们更好地了解宿主代谢的病毒调节（尤其是不同病毒使用的代谢策略）可能也很重要。 关于线粒体超复合体的组织和感染细胞中线粒体网络的功能和结构研究是线粒体生理的重要方面。 这些方面都可能阐明了病毒策略，因为它们都与钙代谢和氧化应激的调节有关。