蛋白质组学是精准医学研究的核心内容，为癌症早期发现、良恶性诊断、分型和个性化用药、疗效监测和预后判断等提供了更精确、更可靠的信息，并且能够直接提示相应的治疗和用药线索。今年7月9日，国际顶级期刊Cell同期发表了3篇关于肺癌的临床蛋白质组分析文章，分别来自中国大陆、中国台湾以及CPTAC组织的研究团队（Cell三连发：临床肺癌蛋白质组新突破，华人科学家再攀高峰），充分体现了人们对这个领域的重视以及普遍的关注。

9月伊始，Cell期刊业已接连发表两篇蛋白质组学重磅研究成果，题目分别为“A quantitative proteome map of the human body”以及 “Mortality risk profiling of Staphylococcus aureus bacteremia by multi-omic serum analysis reveals early predictive and pathogenic molecular signatures”，利用蛋白质组学研究揭示了表征疾病发展进程的分子特征，为多种疾病的个性化治疗提供了依据。

01

人体蛋白质组全景研究，揭示蛋白质的组织特异性表达可用于表征疾病表型和预测药物副作用

A quantitative proteome map of the human body

第一篇文章来自于美国斯坦福大学医学院遗传学系Michael P. Snyder团队，运用蛋白质组学技术手段对GTEx项目（Genotype-Tissue Expression Project）提供的大样本人体组织进行分析，首次通过蛋白质/RNA整合富集信息，鉴定到组成型或调节型分泌蛋白及其合成和作用位点，并证明关键器官之间存在的复杂代谢和能量互作。这为解释遗传性疾病表型及预测靶向药物副作用提供了可能性。

该研究首先应用TMT10plex/MS3标记定量蛋白质组学（质谱策略）对来自14个正常个体的32种不同组织（样本策略）进行分析，共鉴定到12,627种蛋白质，其中样本共有蛋白质有6,357种。值得注意的是，研究发现RNA丰度与蛋白质检测水平并不一致。对检测到的蛋白质进行富集，发现蛋白的分布与组织的相应功能有关，仅依靠RNA信息来判断组织特异性功能是不准确的。因此作者认为，某些情况下RNA与蛋白质之间的不一致性可能是由于蛋白质在不同组织中会经历不同的合成和分泌模式导致的。

接下来，作者系统分析了人类孟德尔遗传（Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM）目录中列举的与遗传疾病相关的蛋白质表达模式。复杂遗传疾病的病理表型特征部分可以通过特定的基因突变来解释，但另一部分在很大程度上还处于未知。例如，Bardet-Biedl综合征（BBS）引起的视力丧失、多指畸形和肥胖等症状，用基因突变无法全然解释，而作者从BBS相关突变基因中检测到蛋白质在脑、肌肉、心脏、肝脏中高度富集，这些证据可用于解释BBS的病理表型。这说明，蛋白质组织特异性表达可用于解释或补充某些基因无法说明的临床症状。除此以外，作者还鉴定到了1,329种潜在的药物靶向蛋白，其中约有一半蛋白除富集于靶标组织外，还富集于靶标外组织，提示药物产生副作用和毒性的潜在机制，证实蛋白质组织特异性表达也可为靶向药物的副作用提供解释或预测。

图1 以BCAA为例，解释代谢和能量利用在不同组织间的复杂交互作用

总而言之，该研究从人类组织样本中鉴定到可靠的高组织特异性蛋白质，并表征其在关键组织中的表达与疾病表型或药物作用间的关联，为人类生物学和临床医学诊疗提供了一定的参考价值。

02

200例血清蛋白质组分析，揭示菌血症早期预测和致病的分子特征

Mortality risk profiling of Staphylococcus aureus bacteremia by multi-omic serum analysis reveals early predictive and pathogenic molecular signatures

金黄色葡萄球菌菌血症（Staphylococcus aureus bacteremia, SaB）会导致患者免疫反应失调从而造成较高的死亡率（20-30%）。由于患者之间的异质性，SaB的严重程度及预后表现明显不同，这也为精准确定患者最佳诊疗方案带来难度。

来自于美国加州大学圣地亚哥分校药理学系David J.Gonzalez团队，运用定量蛋白质组学、代谢组学等技术对200余份SaB患者血清样本进行分析，描述了宿主在感染早期产生的免疫应答生物标志物全景，同时提供了通过进一步的标志物解析预测患者死亡风险的可能性。

作者首先对正常人（25例）、SaB幸存患者（99例）以及SaB死亡患者（76例）的血清样本（样本策略）使用定量蛋白质组学、翻译后修饰（PTM）以及代谢组学（质谱策略）等方法进行分析。通过层次聚类，发现有无SaB患病的样本之间，分子呈现显著的离散现象，而SaB患病的幸存组与死亡组样本之间存在着微妙的差异和分层。

图2 SaB患者血清的蛋白多组学分析

通过数据集成分析和相关实验验证，表明血清样本中胎球蛋白B（fetuin B）显著降低的患者生存率较低。接下来，作者发现质谱分析中鉴定到了与SaB相关的翻译后修饰，而经过修饰后的肽显示出了更强的SaB感染或死亡的预测能力。此外，研究中的许多结果都表明，宿主代谢重编程是SaB死亡率最具预测性的特征。在IGF信号通路中，IGFBP三元复合物的减少和二元复合物的增加导致的IGFs水平的降低与SaB死亡率相关。随后，作者利用功能性蛋白质关联网络结合ingenuitypathway analysis（IPA），发现细胞因子中IL-6、TGF-b1、TNF、IL-1b和IL-10与死亡患者中的蛋白相关。

该研究结合蛋白质组学、翻译后修饰组学和代谢组学，从200例临床大样本中收集到约10,000个特征分子。通过多种生物信息学分析策略及相关实验验证，表明筛选出的生物标志物具有一定的疾病预测能力。此研究结果为疾病预后和病程监测开辟了新途径。

综上所述，以上两篇论文运用基于质谱的高通量蛋白质组学、蛋白质修饰对人体组织和金黄色葡萄球菌菌血症患者的血清样本展开分析，发现了一系列有助于早期预测和致病性分析的分子信号，为精准医学及个性化治疗提供依据。

我们也注意到，蛋白质组学研究经历了近30年的厚积薄发，重磅成果在2020年度不断井喷涌现，体现了临床蛋白质组学的重要意义。临床蛋白质组学，将继续向大队列和临床转化方向发展，期待更多新的突破出现。

参考文献：

1、Lihua Jiang, et al., 2020. A quantitative proteome map of the human body. Cell.

2、Jacob M. Wozniak, et al., 2020. Mortality risk profiling of Staphylococcus aureus bacteremia by multi-omic serum analysis reveals early predictive and pathogenic molecular signatures. Cell.

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