肿瘤细胞转移进入颅内结构和脑脊液是晚期黑色素瘤最严重的并发症之一。多达5-7%的黑色素瘤患者会出现软脑膜黑色素瘤转移，这些患者的预后很差，通常平均存活8-10周。当前对于软脑膜黑色素瘤转移（Leptomeningeal Melanoma Metastases，LMM）患者的脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）环境几乎一无所知，难以制定有效的治疗策略。

日前，国际专业学术期刊Clinical Cancer Research（ IF=8.911）在线发表了美国佛罗里达州坦帕市莫菲特癌症研究中心团队的最新研究成果“Proteomic analysis of CSF from patients with leptomeningeal melanoma metastases identifies signatures associated with disease progression and therapeutic resistance”。 研究人员运用系统的蛋白质组学方法对来自软脑膜黑色素瘤转移（LMM）患者的脑脊液样本进行了分析，研究首次发现LMM患者的脑脊液与没有LMM的患者在生物学上是不同的。研究指出LMM微环境的了解将有助于开发能够延缓疾病进展的新治疗策略。

此篇文章中，研究人员对来自黑素瘤软脑膜转移患者的脑脊液标本进行了分析。使用TMT标记蛋白质组学定量技术来分析来自多个LMM患者的脑脊液成分，然后结合转录组学分析，进一步揭示LMM患者的脑脊液如何转录调控黑色素瘤细胞。

1、CSF蛋白质组学分析显示蛋白质特征与预后不良有关

研究人员收集了16位患者的45份CSF样本（样本策略），其中8个LMM确诊患者（包含7例预后差（生存期<4月），一例异常反应者（生存期>35月）。对CSF样本进行TMT标记的蛋白质组学分析（质谱策略），一共鉴定到3394个蛋白。结果显示LMM不良反应患者的一些关键通路发生了改变，这些通路涉及先天免疫(经典补体、凝集素诱导补体)、急性期反应(IL-6等)、细胞粘附、血小板活化、IGF-I和GSK3 beta信号和Notch通路等。

图1、LMM患者的CSF蛋白质组学分析

2、LMM患者的脑脊液可调节黑色素瘤细胞系的转录谱

黑素瘤细胞暴露在由脑脊液组成决定的独特环境中，尽管脑脊液中的可溶性因子可能有助于形成黑素瘤细胞的转录调控，但缺少有效的研究。研究人员结合转录组学分析，进一步揭示LMM患者的脑脊液如何转录调控黑色素瘤细胞。分析发现，与蛋白质组学结果一致，一些涉及免疫应答(SPRR3、SUSD2和TLR7)和细胞粘附(CLDN16、SEMA4A、MMRN2、PCDHB8)调控。研究结果也同样揭示不同来源的脑脊液信号激活模式不同，突出其独特的生物学特性。

图2、LMM患者的脑脊液可调节黑色素瘤细胞系的转录谱

3、LMM患者脑脊液中的高TGF-β促进耐药性

LMM患者的脑脊液可能包含多种导致治疗耐药的因素。在之前的组学分析中，与异常应答者相比，结果较差的患者显著变化的一个通路是TGF-b。研究人员用来自另一独立队列的LMM患者的尸检样本进一步分析显示，与内脏黑色素瘤样本相比，软脑膜黑色素瘤转移的TGF阳性水平有上升趋势。后续的实验也证实，TGF-b的存在，显著增加了相应药物作用下黑色素瘤细胞的存活数量。

图3、LMM患者脑脊液中的高TGF-β促进耐药性

综上所述，研究人员运用系统的蛋白质组学方法，对来自软脑膜黑色素瘤转移患者的脑脊液样本进行了分析，首次发现，LMM患者的脑脊液与没有LMM的患者在生物学上是不同的。文章指出LMM的微环境可能是疾病进展和治疗应答的关键调节因子。这篇文章同样也表明了蛋白质组学在生物医学领域研究中的重要战略意义。

参考文献：

Smalley I, et al., 2020, Proteomic analysis of CSF from patients with leptomeningeal melanoma metastases identifies signatures associated with disease progression and therapeutic resistance. Clin Cancer Res

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