在直肠癌和胰腺导管腺癌中，最常见的 KRAS 基因突变 使原本处于氨基酸序列中第12位的甘氨酸突变成天冬氨酸（KRAS G12D ）导致KRAS蛋白处于始终激活状态，并最终导致患者生存期变短和不良预后的后果。因此，KRAS蛋白是一个具有高价值的药物作用靶点，然而目前把它作为一个可直接针对的药物靶点还未取得巨大突破。
近日，麻省理工大学的研究人员在著名学术期刊 Cell Systems 上发表论文， 利用蛋白组和磷酸化修饰组学系统研究由 KRAS 基因突变所引发直肠癌和胰腺癌中信号通路的变化。结果发现了 数个参与了KRAS蛋白调节信号通路的非经典致瘤调节因子 并且通过统计人性化分析 （statistical humanization） 结合小鼠和人类的蛋白磷酸化组学数据揭露了跨种属（cross-species） 的治疗方向。
作者首先通过TMT定量蛋白质组和磷酸化组（质谱策略） G12D 和Kras WT 结肠上皮组织，结肠癌组织，胰腺组织和胰腺癌组织（样本策略） Kras G12D 导致了93个蛋白和43个磷酸化位点发生了显著的差异表达。作者通过运用PPIN （protein-protein interaction network） 绘制了一幅以KRAS为核心的网络图。通过这幅网络图，作者不仅发现一些已知的KRAS 调节因子和效应因子，还发现了一些新的可被KRAS调控的蛋白，例如KRAS的激活导致了膜联蛋白的上调，以及乙醛脱氢酶和热激蛋白的下调（图1）。
▲ 图1 由 KRAS G12D 调控的93个差异表达蛋白及43个差异磷酸化蛋白所构建的蛋白互作网络图
随后，作者运用KiPNA （Kinase-pathway network analysis） 用磷酸化蛋白组数据绘制出了结肠上皮和结肠癌组织KiPNA网络并且发现KRAS的突变对这两个组织的信号通路产生了不同的影响 [2] ，这说明在结肠癌组织中KRAS的突变导致抗炎因子的下调从而激发了TNFA癌基因信号（图2）。
作者通过统计人性化 （statistical humanization） 分析结合已知人类和从小鼠模型上获取的磷酸化蛋白组学和突变数据去推测 KRAS G12D 突变对人类结肠癌（CRC） 和胰腺导管腺癌（PDAC） 中激酶信号通路所产生的影响。通过比较人类PDAC 和 CRC KiPNA网络发现 KRAS G12D 导致了CDK2在这两个癌症中发生了失调，这使CDK2作为一个潜在的治疗靶点（图3）。
▲ 图3 人类结肠癌和胰腺导管腺癌KiPNA网络图
最后作者通过Achilles数据分析找到了和KRAS G12D 高度相关联的联合致死基因 （synthetic lethality genes） ASL 。结果发现当 ASL 被敲低后引起了 KRAS G12D 直肠癌和胰腺癌细胞凋亡并降低了细胞活性。
▲ 图4 ASL 基因敲低后引起了 KRAS G12D 直肠癌和胰腺癌细胞凋亡
综上所述，作者 通过蛋白质组学与磷酸化修饰组学发现相同的 K-ras G12D 基因突变调节了结肠癌和胰腺导管腺癌组织中不同的信号通路 ，这揭示了由一个基因突变就能构成复杂的肿瘤蛋白信号传导网络。这篇文章提醒我们要同时研究各种癌症中的K-RAS信号通路才能对癌基因信号有更全面的了解。
Douglas Brubaker, et al ., 2019, Proteogenomic Network Analysis of Context-Specific KRAS Signalling in Mouse-to-Human Cross-Species Translation. Cell Systems. Mancek-Keber Mateja, et al ., 2012, MARCKS as a Negative Regulator of Lipopolysaccharide Signalling. the Journal of Immunology . 本文景杰学术 团队原创， 欢迎转发到朋友圈。如有转载、投稿、等其他合作需求，请添加微信ptm-market咨询。
转载本文请联系原作者获取授权，同时请注明本文来自卜晨科学网博客。 https://blog.sciencenet.cn/blog-3404471-1202013.html
上一篇：
人物专访 | 马普所Jürgen Cox教授的临床蛋白组学和计算生物化学 下一篇：
喝水都长胖？MCP：粪便微生物的宏蛋白组可预测“易胖体质”
