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Cell Reports | 哈佛医学院董民组蛋白质组学研究揭示内质网膜蛋白调控的关键机制

已有 182 次阅读 2019-9-10 09:31 |系统分类:科研笔记

真核细胞内跨膜蛋白合成以及膜整合主要发生在内质网(ER),已有的研究显示,ER膜蛋白复合体(EMC)是内质网上跨膜蛋白合成以及膜整合的关键调控因子。EMC在真核生物中具有非常高的保守性,哺乳动物中主要表达10种EMC,其中EMC4、EMC6等7种膜蛋白复合体包含跨膜结构域(TMDs),另外3种为胞质蛋白。有研究报道EMC蛋白抑制会减少跨膜蛋白的表达并与多种疾病的发生发展密切相关。尽管目前对于EMC参与的膜蛋白合成和整合有一定的认识,但具体的机制目前研究的还很少。


2019年9月3日,哈佛医学院波士顿儿童医院董民课题组在Cell Reports杂志发表了题为Proteomic Analysis Identifies Membrane Proteins Dependent on the ER Membrane Protein Complex的研究论文。该研究运用定量蛋白质组学技术分析内质网膜蛋白复合体相关的细胞膜蛋白组成,揭示了内质网膜蛋白调控的关键机制。



研究共鉴定到36个EMC依赖的膜蛋白和171个EMC非依赖的膜蛋白,进一步验证实验发现EMC依赖的膜蛋白含有极性和/或带电残基的跨膜结构域特征。研究不仅为膜蛋白领域的研究提供新思路,更为未来膜蛋白异常相关疾病的诊治提供靶点。哈佛医学院波士顿儿童医院田松海博士和中国科学技术大学第一附属医院生命科学与医学部伍权博士为本文共同第一作者。


Graphical Abstract


为了探究EMC在细胞膜蛋白组成中的作用,作者通过CRISPR-Cas9技术构建了EMC4和EMC6缺陷的细胞系并利用TMT标记的定量蛋白质组学技术比较了野生型(WT),EMC4和EMC6缺陷细胞系的膜蛋白水平。研究共鉴定到5570个蛋白,4446个蛋白可定量,其中3188个为膜相关蛋白,971个蛋白具有跨膜特征(图1)


 图1. 定量蛋白质组学分析EMC缺陷细胞系 


接下来作者根据跨膜结构域(TMDs)的数量对971个膜蛋白进行分析,其中36个EMC依赖的蛋白包含多个TMDs(图2)。进一步突变实验发现,去除TMDs中极性和/或带电残基会将EMC依赖蛋白转变成EMC非依赖蛋白;向TMDs引入极性残基能将EMC非依赖蛋白转换为EMC依赖蛋白。以上实验结果表明EMC依赖性与跨膜结构域中的极性和/或带电残基相关。


图2. EMC依赖的膜蛋白包含多个跨膜结构域


综上所述,内质网膜蛋白复合体是促进跨膜蛋白生成以及膜整合的关键调控因子,但是对于该过程的机制以及EMC依赖蛋白的具体信息目前知道的还不多。在本篇研究中,作者通过定量蛋白质组学技术比较分析了EMC缺陷和野生型细胞的膜蛋白组成,共鉴定到36个EMC依赖的膜蛋白和171个EMC非依赖的膜蛋白。同时,作者发现EMC依赖的蛋白具有一个共同特征即包含极性和/或带电残基的跨膜结构域(TMD),本文研究成果不仅为膜蛋白领域的研究提供新思路,更为未来膜蛋白异常相关疾病的诊治提供靶点。


参考文献

Songhai Tian, et al. (2019) Proteomic Analysis Identifies Membrane Proteins Dependent on the ER Membrane Protein Complex. Cell Reports.

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