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【精选】外泌体蛋白组学最新进展:可促进神经回路发育,靶向治疗肾脏疾病等

已有 484 次阅读 2019-8-19 14:30 |系统分类:科研笔记

编者按:我们将定期推送与蛋白质组学、翻译后修饰等相关文章的盘点与概览。内容涵盖精准医学、表观遗传学与组蛋白修饰、外泌体、植物蛋白质组学等方面。欢迎关注!


上一期我们回顾了两种重要的蛋白质翻译后修饰类型:磷酸化乙酰化联合研究的亮点成果:(PTM也要过七夕,磷酸化与乙酰化的浪漫科学故事,今天继续给大家带来近期外泌体蛋白组学研究的精选研究!


1、PNAS | 外泌体可促进神经回路发育


外泌体是近年的研究热点,在生命机理研究与临床医学运用中备受瞩目。近年来研究表明,外泌体可以运输与癌症和神经退行性疾病如阿尔茨海默氏症的传播有关的分子。

2019年7月18日,Scripps研究中心Hollis Cline与质谱先驱John Yates III博士等合作John Yates III博士为质谱学的权威专家,荣获2019 ASMS的质谱杰出贡献奖,详情可点击:ASMS 2019最新播报,John Yates获质谱杰出贡献奖),在国际专业学术期刊PNAS上发表了题为Exosomes regulate neurogenesis and circuit assembly 的研究论文。研究发现,外泌体不仅是神经元和神经回路发育中不可或缺的一部分,并且可以恢复受发育疾病影响的脑细胞的健康。


 
该研究运用了来自Rett患者的诱导多能干细胞(iPSCs)的人类神经元Rett综合征是一种导致自闭症症状的遗传驱动的发育性脑部疾病,主要表现为语言障碍、运动障碍和智力障碍等。Rett综合征多由 X 染色体上MECP2基因突变引起,MECP2蛋白的缺陷或缺失,导致中枢神经系统成熟障碍,从而产生一系列中枢神经系统症状。


研究人员通过TMT标记的蛋白质组学方法比较,MECP2缺失的HiPSC源性神经干细胞培养物释放的外泌体,和正常的神经干细胞培养物释放的外泌体的蛋白质组差异。结果表明,对照外泌体含有多个已知对神经元回路发育很重要的信号蛋白,来自MECP2缺失培养物的外泌体缺乏神经发育信号蛋白。


来自MECP2缺失培养物的外泌体缺乏神经发育信号蛋白


研究进一步发现,用对照外泌体处理MECP2LOF神经培养物可挽救神经发育缺陷,增加神经发生、突触发生和网络活动。将纯化的外泌体注射到P4小鼠脑的侧脑室中增加了海马神经发生。这些发现进一步证明神经外泌体包含影响神经发育的多种蛋白质,外泌体在发育神经回路中的细胞之间传递信号以促进神经回路发育和功能。


2、Theranostics | 巨噬细胞微泡用于向肾脏递送地塞米松,治疗肾脏炎症和纤维化

2019年7月9日,东南大学附属中大医院刘必成吕林莉组合作在Theranostics (IF=8.063)发表最新研究成果,报道了运用巨噬细胞衍生的微泡(MV)能够有效地将地塞米松(DEX)递送到发炎的肾脏中,并且表现出优异的抑制肾脏炎症和纤维化的能力而没有明显的糖皮质激素不良反应。

免疫异常是众多肾脏疾病的重要发病机制,糖皮质激素(GCS)具有强大的抗炎和免疫抑制作用,广泛运用于免疫介导肾脏疾病,但剂量依赖性、高血糖症等副作用在很大程度上限制了它们的临床应用。


 
细胞外囊泡(Extracellular Vesicles)主要由微泡(Microvesicles)外泌体(Exosomes)组成,微泡(MV)是细胞激活、损伤或凋亡后从细胞膜脱落的小囊泡,直径约为100nm-1000nm;研究人员将RAW巨噬细胞与地塞米松一起孵育,然后通过离心法从上清液中分离MV-DEX,并运用纳米粒子追踪分析、透射电子显微镜、基于质谱的蛋白质组学技术分析MV-DEX的性质与蛋白质组成。


mv-dex的制备及对肾脏疾病的治疗效果示意图


蛋白质组学分析进一步揭示了MV-DEX的治疗机制:MV-DEX表面上有明显的整合素表达模式,其中整合素αLβ2(LFA-1)α4β1(VAL-4)使它们能够粘附于发炎的肾脏。MV-DEX可将糖皮质激素受体包装并递送至肾细胞,从而增加受体的细胞水平并改善细胞对糖皮质激素的敏感性。与常规的DEX治疗相比,MV-DEX可显著减轻肾损伤,并且在LPS-或ADR-诱导的肾病的鼠模型中具有增强的针对肾炎症和纤维化的治疗功效,且显著降低慢性糖皮质激素治疗的副作用。

3、Cell Reports | 巨噬细胞来源的肿瘤细胞外泌体可能刺激免疫


6月4日,国际学术期刊Cell Reports在线发表了题为Molecular Profiling and Functional Analysis of Macrophage-Derived Tumor Extracellular Vesicles 的研究论文。Cianciaruso等运用蛋白质组学等技术分析了小鼠肿瘤中巨噬细胞分泌胞外囊泡(TAM-EVs)的方法,以及它们对癌症细胞和T细胞的影响。



肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)是实体瘤中宿主来源的主要成分,TAM通过几个方面参与肿瘤进展,包括血管生成、免疫抑制、癌细胞的血管入侵和转移,巨噬细胞的消除可以通过破坏血管生成和肿瘤转移来延缓肿瘤的进展。但是,巨噬细胞来源的EV在肿瘤中参与不同细胞类型间的通讯潜力尚未得到很好的研究。


结果表明与源TAMs相比,TAM-EV与具有Th1/M1极化有关的分子特征,增强炎症增强和免疫反应,更有利的病人预后。TAM-EVs还含有生物活性脂质和生物合成酶,这可能改变癌细胞的促炎信号。因此,尽管TAMs在很大程度上是免疫抑制的,但它们的EV有可能刺激而不是限制抗肿瘤免疫。


4、MCP | 上海交通大学肖华团队蛋白质组学研究揭示肺癌转移新机制

2019年6月13日, 蛋白质组学领域国际著名期刊MCP在线发表了上海交通大学生命科学与生物技术学院微生物代谢国家重点实验室肖华教授关于肿瘤转移的最新研究成果。研究者运用定量蛋白质组学技术寻找细胞外囊泡中促进肿瘤转移的蛋白,后续结合临床样本和体内实验验证,确认HGF/c-Met通路能够促进细胞转移,为未来肿瘤的临床治疗提供新思路



癌症转移是一个复杂的过程,经常与上皮-间质转化(EMT)有关,EMT的典型特征包括上皮细胞失去细胞粘附和细胞极性并获得间充质表型,增加的侵袭和转移能力等。已有的研究表明肿瘤来源的外泌体可以作为启动EMT信号的重要诱导因子并诱发肿瘤微环境的变化,促进癌症转移和进展但是,肿瘤来源的外泌体蛋白如何通过EMT诱导肺癌转移的机制目前知道的还不清楚。


研究者首先通过功能实验发现来源于高度转移肺癌细胞中的sEVs(细胞外小囊泡)能够显著促进受体细胞的增殖和转移。进一步,研究者利用定量蛋白质组学技术在sEVs中鉴定到1400多个蛋白,比较分析发现sEVs-HGF是一个潜在与肿瘤转移密切相关的蛋白并通过临床肺癌血浆样本和体内实验进行了验证。


95C细胞和95D细胞来源的sEV定量蛋白质组学分析


深入的机制研究发现sEVs-HGF能够诱导EMT转化并且HGF通过与c-Met作用促进肿瘤细胞转移本篇研究发肺癌细胞衍生的sEV通过HGF/c-Met通路促进受体细胞转移,不仅深入揭示了肿瘤转移的新机制,也为临床上肿瘤转移预防和治疗提供潜在靶标以及重要的指导意义。


5、Theranostics综述 | 基于外囊泡的蛋白生物标志物,可用于卵巢癌的早期诊断和监测进展


细胞外囊泡(EV)是从几乎所有细胞类型释放的异质脂质膜颗粒组。EV包含蛋白质、mRNA、DNA片段、非编码RNA和脂质,并在细胞间通讯中发挥关键作用。最新的研究发现,EV在癌症发展和转移中起着至关重要的作用,基于细胞外囊泡的蛋白生物标志物发现,有望进行卵巢癌诊断。


近日,郑州大学李勇、暨南大学张灏等团队合作在Theranostics(IF=8.063)发表综述,文章讨论了基于EV的液体活检的优势,总结了从卵巢癌EV中鉴定的蛋白质生物标志物,并强调了基于外泌体的检测技术在诊断卵巢癌、监测癌症进展、发展个性化医疗方面的重要价值。


 
卵巢癌(Ovarian Cancer,OC)恶性程度高、预后差,其发病率仅次于宫颈癌和子宫内膜癌,居于女性生殖系统恶性肿瘤第三位。文章总结了从卵巢癌中的EV蛋白生物标志物,除了常见的TSG101、CD9、CD81和CD63外,还有一些OC诱导蛋白被鉴定可用于筛选和诊断。例如,外泌体中claudin-4蛋白(敏感性为51%,特异性为98%)、claudin-4和ca125的共同表达可作为组合标记,对OC诊断具有临床意义。


在OC诊断、预后和治疗中潜在的EV蛋白生物标志物综述
 
对OC细胞系外泌体的蛋白质组学分析显示,OC衍生的外泌体具有同样在OC组织中过表达的蛋白表达特征,包括上皮细胞粘附分子(epcam)、增殖细胞核抗原(pcna)、微管蛋白β-3链(tubb3)、表皮生长因子受体(egfr)、载脂蛋白Otein E(apoE)、Claudin 3(cldn3)、脂肪酸合成酶(fasn)、ErbB2和L1细胞粘附分子(L1cam),提示外泌体中蛋白标记物可作为OC的诊断标记物或治疗靶点。蛋白质组学技术、微流体技术等诸多新技术的运用与发展,使基于外泌体的OC临床诊断和预后具备了可行性。

以上即为今天的精选,更多学术资讯,欢迎关注精准医学与蛋白组学学术平台。


参考文献:
Pranav Sharmaet al., 2019, Exosomes regulate neurogenesis and circuit assembly. Proceedings of the National Academy of Sciences.
Tang, T. T., et al., 2019, Employing Macrophage-Derived Microvesicle for Kidney-Targeted Delivery of Dexamethasone: An Efficient Therapeutic Strategy against Renal Inflammation and Fibrosis.Theranostics.
Zhi Qiao, et al. (2019) Cancer cell derived small extracellular vesicles contribute to recipient cell metastasis through promoting HGF/c-Met pathway. Molecular & Cellular Proteomics.
Chiara Cianciaruso, et al., 2019, Molecular Profiling and Functional Analysis of Macrophage-Derived Tumor Extracellular Vesicles. Cell Reports.
Chang, L., et al., 2019, Liquid biopsy in ovarian cancer: recent advances in circulating extracellular vesicle detection for early diagnosis and monitoring progression. Theranostics.

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